腸內(nèi)營養(yǎng)因其更符合生理，并能改善患者免疫狀態(tài)，保護腸黏膜屏障以及應(yīng)用方便、價格低廉等優(yōu)點而被臨床廣泛應(yīng)用。近年研究表明，在營養(yǎng)配方中添加特殊營養(yǎng)素，如谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 poly-unsaturated fatty acid，ω-3 PUFA）、膳食纖維或核苷酸等，組成具有免疫藥理作用的營養(yǎng)制劑，在提供能量的同時可調(diào)控機體免疫反應(yīng)，避免有害或過度的炎癥反應(yīng)、保護腸屏障功能、促進創(chuàng)傷愈合，此稱為免疫營養(yǎng)[5-6]。應(yīng)用含上述一種或幾種營養(yǎng)素的腸內(nèi)營養(yǎng)劑進行腸內(nèi)營養(yǎng)治療的方式被稱為免疫腸內(nèi)營養(yǎng)。本文結(jié)合文獻就免疫腸內(nèi)營養(yǎng)的臨床應(yīng)用及評價討論如下。

    一、免疫營養(yǎng)素的種類及作用機制

    1. 谷氨酰胺：谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，占體內(nèi)游離氨基酸池的60%以上，是嘌呤、嘧啶、核酸及蛋白質(zhì)等合成的前體，也是腸黏膜上皮細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等增殖活躍細胞的重要能量來源。其在保護腸黏膜屏障功能、防止腸源性感染、酸堿平衡調(diào)節(jié)和機體抗氧化應(yīng)激等方面均具有重要意義。在創(chuàng)傷、大手術(shù)等應(yīng)激下，機體對谷氨酰胺的攝取利用增加，谷氨酰胺缺乏，可導(dǎo)致免疫功能下降，腸黏膜通透性增加，繼發(fā)細菌移位、全身感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，此時肌肉等組織加速釋放谷氨酰胺入血，作為“應(yīng)激信號”激活相關(guān)基因，發(fā)揮細胞保護和免疫調(diào)節(jié)作用。

    2. 精氨酸：精氨酸是一種有多種生理和藥理作用的條件必需氨基酸，通過精氨酸酶途徑，參與尿素和鳥苷酸以及多胺、脯氨酸等物質(zhì)代謝，在DNA復(fù)制、細胞周期調(diào)控等方面發(fā)揮重要作用；通過一氧化氮合成酶（神經(jīng)元型、誘導(dǎo)型和內(nèi)皮型）催化生成NO，參與組織血管擴張，維持血流通暢并調(diào)控機體免疫反應(yīng)。精氨酸還可促進蛋白質(zhì)合成及組織修復(fù)，改善機體細胞免疫、體液免疫和代謝反應(yīng)，促進創(chuàng)傷愈合，降低感染發(fā)生率。

    3. ω-3 PUFA：ω-3 PUFA屬于人體必需脂肪酸，主要來源于海洋魚油，與大豆等植物油來源的ω-6 PUFA作用相反，ω-3 PUFA可置換細胞膜磷脂中的花生四烯酸（AA），減少AA代謝產(chǎn)物的生成；還可與AA競爭脂過氧化酶并抑制磷脂酶的活性，減少白三烯B4（LTB-4）、前列腺素E2（PGE-2）及炎性介質(zhì)生成，發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。ω-3 PUFA也可通過改變信號傳導(dǎo)過程，控制炎癥反應(yīng)過程中相關(guān)基因的表達，調(diào)節(jié)黏附分子表達等來調(diào)節(jié)免疫功能。

    4. 膳食纖維：膳食纖維是指不能被人體消化的可食碳水化合物及其類似物，包括多糖、低聚糖、木質(zhì)素或與之相結(jié)合的植物成分。這些物質(zhì)不能被小腸消化吸收，但在大腸中可全部或部分發(fā)酵。膳食纖維的主要作用有：降低糞便通過時間并增加糞便量；促進結(jié)腸黏膜細胞增殖，改善腸屏障功能[8]；調(diào)節(jié)腸道pH值，改善雙歧桿菌等有益菌的繁殖環(huán)境；降低血總膽固醇和餐后血糖、改善胰島功能；并可改善水電解質(zhì)平衡和礦物質(zhì)生物吸收及利用。

    5. 其他：
    （1）核苷酸：是DNA 和RNA 的基本組成單位，不僅是遺傳物質(zhì)的基礎(chǔ)，而且在能量代謝、信號傳導(dǎo)、磷脂的生物合成、酶活性的調(diào)控及免疫調(diào)節(jié)等方面都起著重要作用。
    （2）抗氧化劑如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、維生素E、C等，能改善機體抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，防止脂質(zhì)過氧化，改善機體免疫功能等。
    （3）微量元素如硒、鋅、銅等，參與體內(nèi)多種抗氧化應(yīng)激酶和蛋白質(zhì)的合成，并調(diào)節(jié)機體細胞免疫等功能。
    （4）牛磺酸可以增強機體的特異和非特異性免疫，保護心肌，改善血脂、血糖等代謝。
    （5）支鏈氨基酸等。

    二、微生態(tài)制劑及生態(tài)免疫腸內(nèi)營養(yǎng)

    微生態(tài)制劑是指含有活菌、滅活菌、菌體組分及產(chǎn)物或僅含活菌體和死菌體的微生物制劑，包括益生菌、益生元、合生元三大類，主要作用是調(diào)整宿主微生態(tài)失調(diào)、維持微生態(tài)平衡，提高宿主健康水平，從而達到防病治病的效果。微生態(tài)制劑雖能改善腸道微生態(tài)，但增強全身免疫功能的能力有限。在免疫腸內(nèi)營養(yǎng)基礎(chǔ)上，添加微生態(tài)制劑增強營養(yǎng)支持效果，利用腸道內(nèi)有益菌群的生物拮抗作用，減少致病菌過度生長，同時提高腸道細菌的酵解效能，改善腸道內(nèi)環(huán)境，最終達到維護腸道微生態(tài)及腸屏障功能的目的，即為生態(tài)免疫腸內(nèi)營養(yǎng)。臨床研究證實，生態(tài)免疫腸內(nèi)營養(yǎng)可減少術(shù)后感染等并發(fā)癥的發(fā)生，并具有減少抗生素使用、縮短住院時間及ICU住院時間的潛力。

    三、免疫腸內(nèi)營養(yǎng)的臨床應(yīng)用及評價

    免疫腸內(nèi)營養(yǎng)不僅可以改善機體營養(yǎng)狀態(tài)，而且可以調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)，控制機體過度炎癥反應(yīng)，改善患者預(yù)后，因而在臨床應(yīng)用也日益廣泛，尤其是在外科大手術(shù)后、急性胰腺炎和危重癥患者中的應(yīng)用更具價值。

    1. 擇期手術(shù)患者中的應(yīng)用：免疫腸內(nèi)營養(yǎng)可有效改善內(nèi)臟蛋白合成，改善機體免疫狀態(tài)，減少術(shù)后感染等并發(fā)癥的發(fā)生，縮短住院時間。最近Klek等進行了一項前瞻隨機對照雙盲臨床研究，選取305例術(shù)前存在營養(yǎng)不良的胰腺癌或胃癌擇期手術(shù)患者進行術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng)支持，結(jié)果表明應(yīng)用免疫營養(yǎng)劑組與普通營養(yǎng)組相比，中位住院時間顯著縮短，感染性并發(fā)癥及總體并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低，并且免疫營養(yǎng)劑組的死亡率顯著低于普通營養(yǎng)組，但在器官功能的改善及營養(yǎng)制劑的耐受性等方面，兩組之間比較無顯著差異。

    為研究免疫腸內(nèi)營養(yǎng)支持對擇期胃腸道大手術(shù)患者的影響，Cerantola等對1985年1月至2009年9月發(fā)表的21項隨機臨床對照研究（共2730例患者）進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，無論術(shù)前還是術(shù)后應(yīng)用免疫腸內(nèi)營養(yǎng)支持，均可顯著降低總體并發(fā)癥的發(fā)生率，減少術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，縮短住院時間，但對死亡率沒有顯著影響，在腸內(nèi)營養(yǎng)的耐受性方面免疫營養(yǎng)制劑較普通營養(yǎng)制劑無明顯差異，且免疫營養(yǎng)制劑所帶來的費用的增高被并發(fā)癥的減少和住院時間的縮短相抵消，建議對進行腹部大手術(shù)的所有患者圍手術(shù)期進行免疫營養(yǎng)支持。針對擇期手術(shù)患者開始應(yīng)用免疫腸內(nèi)營養(yǎng)的最佳時間，Marik等對接受擇期手術(shù)的高風(fēng)險患者（21項前瞻隨機對照臨床研究，共1918例患者，主要為上或下消化道惡性腫瘤患者）進行了一項Meta分析，發(fā)現(xiàn)單純術(shù)前、術(shù)前及術(shù)后、單純術(shù)后應(yīng)用免疫腸內(nèi)營養(yǎng)支持，均可顯著降低繼發(fā)性感染及手術(shù)切口并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短住院時間，盡管這一有益效果并不隨免疫腸內(nèi)營養(yǎng)的開始應(yīng)用時間不同而改變，但免疫腸內(nèi)營養(yǎng)的開始應(yīng)用時間至少應(yīng)從術(shù)前3 d（最佳為5～7 d）開始，并且持續(xù)應(yīng)用至術(shù)后。

    隨著基礎(chǔ)及臨床研究的深入，免疫營養(yǎng)制劑在擇期手術(shù)患者中的應(yīng)用逐漸達成共識，2006年歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會的外科腸內(nèi)營養(yǎng)指南推薦（A級），對擇期胃腸道手術(shù)的患者術(shù)前應(yīng)用免疫營養(yǎng)支持。擇期手術(shù)患者免疫營養(yǎng)支持同樣也被寫入了2009年美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會及重癥醫(yī)學(xué)會共同公布的指南中（A級）。

    2. 急性胰腺炎患者中的應(yīng)用：營養(yǎng)支持在急性胰腺炎的治療中起著舉足輕重的作用，應(yīng)用普通腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持在急性胰腺炎治療中的安全性，及其保護腸黏膜屏障、增強免疫等功能已得到證實。鑒于免疫腸內(nèi)營養(yǎng)在改善機體代謝和免疫狀態(tài)等方面的優(yōu)越性，其在急性胰腺炎中的應(yīng)用也逐漸增多。為明確適宜于急性胰腺炎患者的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的最佳組成成分及其耐受性和安全性，Petrov等對20項隨機對照臨床研究（共1070例患者）進行了一項Meta分析，發(fā)現(xiàn)免疫腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的成分并不影響患者對腸內(nèi)營養(yǎng)的耐受性，在患者死亡率和總體感染性并發(fā)癥的發(fā)生率等方面也無差異，因此認(rèn)為富含膳食纖維的營養(yǎng)制劑可安全應(yīng)用于急性胰腺炎患者。并且免疫腸內(nèi)營養(yǎng)或添加合生元的免疫腸內(nèi)營養(yǎng)并不能改善患者臨床預(yù)后，考慮由于腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的應(yīng)用是逐漸遞增的過程，在急性胰腺炎的治療窗口期（發(fā)病后的最初2～3 d）內(nèi)，免疫腸內(nèi)營養(yǎng)制劑中免疫增強因子的量尚不足以改善患者的免疫反應(yīng)有關(guān)。另一項Meta分析同樣發(fā)現(xiàn)，添加谷氨酰胺、精氨酸和（或）ω-3脂肪酸的免疫腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，在急性胰腺炎住院患者死亡率、總體感染性并發(fā)癥的發(fā)生率和住院時間等方面與普通腸內(nèi)營養(yǎng)制劑組相比無顯著差異。因此對適宜于急性胰腺炎患者的免疫營養(yǎng)制劑的成分仍需進一步探討。

    3. 危重患者中的應(yīng)用：危重癥患者多伴有高分解代謝及免疫功能紊亂，進而導(dǎo)致機體營養(yǎng)不良及免疫抑制，改善危重癥患者的營養(yǎng)狀況并恢復(fù)其免疫功能是改善臨床預(yù)后的重要措施。Beale等通過前瞻隨機對照雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn)，在伴有膿毒癥的危重患者，添加谷氨酰胺、維生素C和E、β-胡蘿卜素、硒、鋅等成分的免疫腸內(nèi)營養(yǎng)制劑可顯著促進多器官功能的改善。Marik等對24項隨機對照臨床研究（共3013例患者）進行了一項Meta分析，發(fā)現(xiàn)在伴有SIRS、膿毒癥及**S的ICU住院患者中，含ω-3脂肪酸的免疫腸內(nèi)營養(yǎng)制劑可顯著降低患者死亡率，減少繼發(fā)性感染的發(fā)生率，縮短住院時間。但添加精氨酸的免疫腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，無論是否含有谷氨酰胺和（或）ω-3脂肪酸，與普通腸內(nèi)營養(yǎng)制劑相比，對ICU住院患者及燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷等危重癥患者無明顯益處。

    為更好地指導(dǎo)免疫營養(yǎng)制劑在臨床的應(yīng)用，加拿大、歐洲及美國等分別在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，對擇期手術(shù)、膿毒癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷及急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征等不同患者群體，在谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸以及抗氧化劑等免疫營養(yǎng)成分的選擇中給出了不同級別的推薦意見，而對于不符合指南中所限定標(biāo)準(zhǔn)的ICU患者，建議應(yīng)用常規(guī)的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。

    四、結(jié)語

    免疫腸內(nèi)營養(yǎng)能更好地改善機體代謝，增強患者免疫功能，臨床應(yīng)用也逐漸增多，在危重患者、重度應(yīng)激患者及擇期大手術(shù)后患者的臨床應(yīng)用價值已得到肯定，但仍存在較多懸而未決的問題：如針對不同疾病群體如何選擇最適宜的免疫營養(yǎng)制劑，營養(yǎng)制劑中各營養(yǎng)素的最佳組合方式及劑量，免疫營養(yǎng)治療開始的最佳時間，生態(tài)免疫腸內(nèi)營養(yǎng)中微生態(tài)制劑的選擇等，都有待進一步研究。（免疫腸內(nèi)營養(yǎng)的臨床應(yīng)用及評價 張長習(xí)，陳強譜，張興元）