2012年6月21日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布了對瑞士羅氏公司藥品安全報告流程采取行動的公報。公報中稱，英國藥品監(jiān)管署（MHRA）在羅氏公司贊助的一項患者支持項目中收集了大約80000份有關該公司在美國消瘦的藥品報告。這些報告尚未被評估，因此無法確定是否應該向歐盟當局報告這些藥品疑似引發(fā)的不良反應；包含了15161例死亡報告，目前還無法確定這些患者死亡是疾病自然進展的結果或與藥物具有相關性。

    經羅氏公司確認，此事件共涉及8種產品，其中6種已在中國市場消瘦，包括安維汀、赫賽汀、美羅華、特羅凱、希羅達以及派羅欣，主要為抗癌類藥物及肝炎治療藥物。

    7月11日，上海羅氏公司向媒體發(fā)表了“關于羅氏在美國患者援助項目中不良事件漏報情況說明”，強調羅氏公司總部已向衛(wèi)生監(jiān)督管理機構提供了未經評估潛在不良事件的初步分析，目前并未發(fā)現(xiàn)對羅氏產品的安全性產生影響。7月12日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）在其官網上表示，“國家食品藥品監(jiān)督管理局密切關注發(fā)生在美國的羅氏公司瞞報事件”，并約談了羅氏（中國）公司的安全官，責成羅氏（中國）公司報告該事件的評價結果。

    據了解，“羅氏事件”經媒體披露后，已有部分患者向醫(yī)生詢問這幾種藥品的安全性問題，并對自己的用藥安全表示擔憂。對此，記者采訪了中國臨床腫瘤學會主席、解放軍八一醫(yī)院副院長兼全軍腫瘤中心主任秦叔逵教授。秦叔逵認為：任何藥品在治療疾病的同時，都可能會引起不同程度的不良反應；關鍵問題在于必須應用恰當、正確，注意有關不良反應是否可以預期（預知），是否嚴重影響健康，是否可以處理（控制）以及是否可以逆轉。從我國目前臨床實踐和對于藥品不良反應的收集分析情況來看，尚未發(fā)現(xiàn)“涉案”的5種抗腫瘤藥物出現(xiàn)集中的藥品說明書之外的嚴重不良反應。因此，該事件可能不會對用藥產生顯著影響，可以在臨床上繼續(xù)使用。

    規(guī)范治療可減少不良反應發(fā)生

    安維汀、赫賽汀、美羅華、特羅凱和希羅達無疑都是近年來抗癌領域中的“明星藥品”，其中美羅華是首個用于治療惡性腫瘤的單克隆抗體，2011年銷售額全球達到30億美元；安維汀2011年的銷售額為26.6億美元，而赫賽汀2011年的銷售額為16.6億美元。

    秦叔逵高度評價了這5種抗腫瘤藥物的臨床效果，認為“它們在癌癥治療的各自領域都具有獨特的優(yōu)勢，迄今不可以替代”。他還表示，這幾種藥都屬于靶向藥物，其中，安維汀、赫賽汀、美羅華和特羅凱是分子靶向藥物，希羅達是細胞靶向藥物。一般來說，分子靶向藥物主要針對腫瘤生長播散的關鍵大分子，屬于細胞穩(wěn)定劑，其不良反應本身就比常規(guī)的細胞毒性的化療藥物要少。近年來，我國衛(wèi)計委和國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）十分重視藥品安全，國外進口藥品進入我國市場前必須進行嚴格而規(guī)范的臨床前研究和臨床試驗，充分證明其有效性和安全性。同時，對于藥品適應癥的審批也嚴格控制，像安維汀在歐美國家批準的適應癥包括腎癌、腦膠質細胞瘤、乳腺癌、肺癌、結直腸癌以及卵巢癌等，但在我國現(xiàn)在只是在臨床試驗的基礎上批準了聯(lián)合化療治療結直腸癌。

    “在分子靶向藥物抗腫瘤治療中，可能會出現(xiàn)一些化療藥不常見的不良反應，比如，有的病人使用安維汀后，會發(fā)生高血壓、出血，甚至栓塞。”秦叔逵說，我國SDFA監(jiān)管藥品不良反應十分嚴格，有專門的部門負責，對于評估、分析和報告有明確的法規(guī)制度，而醫(yī)療機構也有規(guī)范的流程?；颊咴谟盟幒蟪霈F(xiàn)不適，醫(yī)師會對不適產生的原因進行仔細分析。比如患者出現(xiàn)胃腸穿孔，通常與胃癌或結腸癌中的良、惡性潰瘍有關，因此對于患有潰瘍的病人用藥就會非常小心，慎重或者不用。

    “為了提高醫(yī)療質量，衛(wèi)計委已經出臺了胃癌規(guī)范、結直腸癌和肝癌等一系列常見腫瘤的診斷治療規(guī)范和臨床路徑，作為全國醫(yī)師必須遵從的臨床實踐指南。另外，醫(yī)師治療用藥時也必須注意個體化，即四個‘合適（right）’的原則，即合適的病人、合適的時機、合適的藥物和合適的用法，目的是提高療效，保證安全，降低不良反應的發(fā)生概率。”秦叔逵一再強調，“請患者相信科學，相信醫(yī)生在治療和藥物選擇方面的專業(yè)判斷。”

    癌癥藥物治療是“兩害相權取其輕”

    據了解，美國國家癌癥研究所多次發(fā)布過“國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統(tǒng)”，將腫瘤藥物的不良反應按其毒性分成5級，分別是較輕微的不良反應、中等程度的不良反應、較為嚴重的不良反應、可能對生命造成潛在威脅的不良反應和死亡。對于不同程度的不良反應，規(guī)定了不同的處置和干預措施。此外，患者在出現(xiàn)不適癥狀后，還應評價用藥和不良反應的相關性，并將等級分成肯定有關、可能有關、可能無關、肯定無關和不能判定，并密切觀察。有些藥物毒性是可預期、可處理、可逆轉的。對此，全世界腫瘤學界都一致認可和共同遵守。

    “世界上還沒有一種藥只有療效，沒有毒性，因此，通常人們是在生病時才會去用藥治療。這就要在疾病的危害和藥品不良反應之間‘兩害相權取其輕’。特別是在癌癥已經發(fā)展到中晚期才使用的一些藥物，實際上應該是‘以毒攻毒’。”秦叔逵舉例說，美國剛剛批準的羅氏公司研發(fā)的一種治療惡性黑色素瘤的新藥，盡管實驗過程中發(fā)現(xiàn)它較多地引起另一種皮膚基底細胞癌的概率超過20%，可是美國FDA還是批準其上市，原因是皮膚基底細胞癌通過簡單手術可以切除，而黑色素瘤是高度惡性和致命的。

    “上述事件的死亡病例中，絕大部分都是晚期癌癥患者，因此可以推測，多數死亡應該是與病情的進展和自然轉歸相關的。”秦叔逵分析，這5種抗癌藥物在歐美國家已使用多年，F(xiàn)DA和歐盟的藥監(jiān)部門對藥品的審批特別嚴格，因此一般不會突然出現(xiàn)大批量的嚴重不良反應。我國藥監(jiān)部門也要求，必須在獲得確切的證據證明該藥品對我國患者的效益遠大于風險時，才可能批準上市。

    及時報告藥物不良反應不容忽視

    秦叔逵認為，雖然歐洲藥品管理局明確表示，此次藥品不良反應的事件并不影響8種藥品的使用，但是仍然是向制藥企業(yè)、醫(yī)師和患者提出警示。對于制藥企業(yè)，強調了要進一步重視藥品不良反應收集和評估的重要性，在不良反應的監(jiān)測和報告程序上切實加強管理。對于專科醫(yī)師，應該在工作中加強藥品知識的學習，掌握其研發(fā)進展，還要重視對患者的教育，履行知情同意和隨訪用藥情況。對于患者以及家屬，希望他們也能通過閱讀藥品說明書了解藥品的相關知識，特別是出現(xiàn)不良反應的時候應該及時與醫(yī)師聯(lián)系。

    他還提出，我國相關部門越來越重視醫(yī)療質量和藥品安全，已經采取了一系列有力的措施。在不良反應的上報方面，SFDA頒布了《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》，國家藥品不良反應監(jiān)測中心會定期發(fā)布藥品不良反應信息通報和國外警戒快訊，為醫(yī)療機構和臨床安全用藥提供新的信息和技術支持。此外，醫(yī)療機構和?？漆t(yī)師的監(jiān)測不良反應的意識也在不斷加強，比如特羅凱在日本使用時，可以引起進行性的間質性肺炎，發(fā)生率達到2%~4%，雖然國人比較少見，但是醫(yī)師都會經常詢問病人，密切隨訪觀察是否出現(xiàn)劇烈咳嗽、氣短氣急加重等癥狀，并提示定期復查胸片或CT。面對不良反應事件的發(fā)布，患者應該選擇“相信”，相信醫(yī)生的專業(yè)判斷，相信監(jiān)管部門的管理能力。

    不良反應報告警鐘始終在鳴

    薛  原

    “羅氏事件”讓中國的醫(yī)藥從業(yè)者意識到，藥品不良反應監(jiān)測對企業(yè)的影響如此重要。驚嘆之余，不免反思，歐美一直是藥品審批和不良反應監(jiān)測的典范，無論是監(jiān)管部門，還是制藥企業(yè)都已經形成了不良反應上報和評估的完善體系和流程。但漏報還是不可避免地發(fā)生了。盡管羅氏制藥一直在強調是“漏報”，而不是“瞞報”，但仍說明了，單純以企業(yè)為主體上報藥品不良反應還遠遠不夠。

    在我國，制藥企業(yè)的藥品不良反應上報觀念剛剛形成。我國藥品監(jiān)管部門相繼出臺了《藥品管理法》、《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》和《藥品不良反應病例報告質量評估指導意見》等相關法律法規(guī)，強制企業(yè)主動收集并上報藥品不良反應。即便如此，據了解，國內制藥企業(yè)的收集和上報主動性相比跨國企業(yè)仍有差距，很多企業(yè)并未開展這方面的工作。

    醫(yī)療機構的不良反應上報不容忽視，尤其是在我國。在2011年7月施行的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中，明確了醫(yī)療機構是藥品不良反應報告的主體之一，對醫(yī)療機構的藥品不良反應監(jiān)測提出了更高的要求。包括醫(yī)療機構對不良反應報表有分析、評價的義務，使上報數據能夠有效利用；應建立藥品不良反應報告和監(jiān)測管理制度；應當設立或者指定機構并配備專（兼）職人員，承擔本單位的藥品不良反應報告和監(jiān)測工作。此外，新規(guī)還明確要求，醫(yī)療機構必須配合藥品不良反應相關的調查。

    羅氏制藥擁有116年的歷史，歐美制藥公司的流程管理一直以規(guī)范著稱，尚且出現(xiàn)了的不良反應漏報事件。因此，在我國進一步推動醫(yī)療機構的藥品不良反應上報機制的形成和完善就更加重要。