前列腺癌是一種雄激素依賴性惡性腫瘤，雄激素去除是晚期前列腺癌的一線治療方法，雖然初期療效肯定，但經(jīng)過18～20個月，疾病即進展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），剩余的中位生存期只有1～2年。

    有證據(jù)表明，在血清睪酮達到去勢水平的情況下，前列腺癌組織中的雄激素濃度仍有低水平的維持，足夠激活雄激素受體（androgen receptor，AR）介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和相關(guān)基因的表達。以往，前列腺癌組織中殘余的雄激素被認為是來自腎上腺雄激素的吸收和轉(zhuǎn)化，然而，近幾年最新的研究提示，CRPC的轉(zhuǎn)移癌灶能利用膽固醇或類固醇前體進行自身的雄激素生物合成。醋酸阿比特龍便是基于此機制研發(fā)的新藥，Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗表明其對晚期前列腺癌具有良好的療效，應(yīng)用前景廣闊。本文淺談晚期前列腺癌治療的新靶點。

    一、前列腺癌的自然病程

    前列腺癌的發(fā)病過程可根具有否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶以及睪酮濃度處于去勢或非去勢水平而分為連續(xù)的幾個階段。針對每個階段需要制訂不同的醫(yī)療對策。對局限、早期前列腺癌的治療主要是根治性前列腺切除術(shù)或放療。雄激素敏感的晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是應(yīng)用促黃體生成素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）類似物或手術(shù)切除睪丸，單獨或與抗雄藥物聯(lián)合，使睪酮濃度降低，該治療初始能使血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）下降，使腫瘤消退，但經(jīng)過一段時間的靜止期，血清PSA復(fù)又上升，提示AR重新被激活，表現(xiàn)為影像學(xué)上腫瘤的進展和相關(guān)癥狀的發(fā)展，此時前列腺癌過渡到終末階段，稱為CRPC。因為該階段多數(shù)腫瘤仍依賴AR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑生長，故稱之為雄激素非依賴性或激素難治性前列腺癌是不恰當(dāng)?shù)?。基于多西紫杉醇的化療可延長CRPC患者的生命，但隨著疾病的進展，患者終將面臨死亡。

    二、雄激素的合成與來源

    1.雄激素的合成：垂體釋放的促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）與睪丸中的LH受體結(jié)合后，使睪丸利用膽固醇合成睪酮。腎上腺也能合成雄激素，主要是脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和雄烯二酮（androstenedione，AED）。

    雄激素的生物合成是從膽固醇穿過線粒體膜開始的，一旦膽固醇進入線粒體，即被碳鏈裂解酶CYP11A1轉(zhuǎn)化成孕烯醇酮，Δ5-類固醇孕烯醇酮在17-羥化酶和17,20-裂解酶（均由CYP17A1編碼）以及3β-羥化類固醇脫氫酶的作用下生成AED。在外周器官，AED被轉(zhuǎn)化為睪酮，5α-還原酶將睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT），在前列腺，DHT與AR結(jié)合后能夠激活與細胞生長和存活相關(guān)的基因。

    2.前列腺癌組織是雄激素生物合成的第三個來源：睪丸并不是雄激素的惟一來源，去勢能將血清中睪酮從大于10nmol/L的正常水平降低至約0.5nmol/L，卻并不影響腎上腺雄激素的濃度。

    第三個雄激素的來源可能是腫瘤本身。正在接受雄激素去除治療的CRPC患者的癌組織樣本較未治療的原發(fā)性前列腺癌組織樣本含有更高濃度的睪酮。CRPC與局部前列腺癌相比，很多參與類固醇生成的酶被上調(diào)。這將在后面詳細闡述。

    三、在去勢情況下前列腺癌組織內(nèi)的雄激素生成依然存在

    Montgomery等發(fā)現(xiàn)，手術(shù)去勢后患者轉(zhuǎn)移癌組織的睪酮水平比未治療的性腺功能正?；颊叩脑l(fā)前列腺癌組織明顯增高；而且，與原發(fā)前列腺癌組織相比，CRPC轉(zhuǎn)移癌編碼類固醇生成的酶的基因表達發(fā)生改變。

    四、去勢后前列腺癌組織殘余雄激素的來源

    腎上腺雄激素在前列腺內(nèi)的攝取和轉(zhuǎn)化被認為是去勢后前列腺癌組織殘余雄激素最重要的來源。目前的問題是前列腺癌組織內(nèi)的雄激素是否也來自孕酮、膽固醇或其他類固醇前體的重新合成。

    1.前列腺對腎上腺雄激素的利用：在早期一項研究中，Bruchovsky等將放射性標(biāo)記的DHEA和AED對去勢雄性大鼠給藥，評價在給藥60min后前列腺的代謝產(chǎn)物。在DHEA給藥后，大約1%和8%的放射性分別在睪酮和DHT中發(fā)現(xiàn)，在AED給藥后有2%和12%的放射性分別在睪酮和DHT中發(fā)現(xiàn)。Schiller等制作DunningR3327前列腺癌模型，對去勢雄性大鼠給腎上腺雄激素后能增加腫瘤組織DHT水平，刺激腫瘤的生長。Klein等評估了前列腺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的腎上腺雄激素和類固醇的代謝活性，證實原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移癌灶均具有將腎上腺雄激素代謝為DHT的能力。

    2.前列腺癌雄激素的重新合成：Montgomery等最近報道，CRPC患者類固醇生成早期的關(guān)鍵酶CYP17A表達上調(diào)，提示CRPC具有利用孕酮作為雄激素合成前體的能力。

    前列腺癌雄激素的重新合成可能存在兩條途徑。在經(jīng)典途徑中，C21-類固醇如孕烯醇酮和孕酮先被CYP17A酶相繼羥化和水解轉(zhuǎn)化成C19-類固醇DHEA和AED，然后被HSD17B和SRD5A的活性轉(zhuǎn)化成睪酮和DHT。在CYP17A和SRD5A均表達的生成類固醇的組織中，存在另一條生成DHT的途徑是可能的，被稱為秘密途徑，在秘密途徑中從類固醇到DHT的合成過程繞開了中間媒介AED和睪酮，C21-類固醇先被SRD5A催化，然后被CYP17A和HSD17B催化。合成的人CYP17A顯示了比裂解經(jīng)典的底物17α-羥孕烯醇酮或17α-羥孕酮更強有力的裂解5α-還原孕酮的活性，如此，前列腺癌組織中增高的SRD5A1活性聯(lián)合CYP17A的表達可能事實上通過秘密途徑促成了雄激素的重新合成。

    五、隨時間的進展，CRPC細胞能產(chǎn)生在低雄激素水平下生長的能力

    前列腺癌細胞在雄激素去除的環(huán)境中發(fā)展了多種途徑以存活和發(fā)展，其中至關(guān)重要的一條途徑是形成利用極低水平的雄激素生長的能力，該能力的形成有以下三種可能機制：

    （1）AR表達上調(diào)，使得配體結(jié)合增多，這很可能是基因突變或在雄激素去除的選擇壓力下擴增的結(jié)果。

    （2）AR對雄激素的敏感性增高。Gregory等證明復(fù)發(fā)的前列腺癌對DHT生長促進作用的敏感性增高，其AR穩(wěn)定性增加、在細胞核的定域化增強，刺激“雄激素非依賴”細胞生長所需的DHT濃度比“雄激素依賴”細胞低4個數(shù)量級。

    （3）前列腺癌細胞自身合成雄激素。

    六、CYP17抑制劑醋酸阿比特龍臨床試驗進展

    CYP17A是雄激素合成途徑中的一個關(guān)鍵酶，能夠把孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)化為弱雄激素DHEA和AED，在秘密途徑中也發(fā)揮重要的催化作用。阿比特龍是一種孕烯醇酮衍生物，是CYP17A的一種選擇性、高親和性、不可逆抑制劑。醋酸阿比特龍能夠提高口服生物利用度。

    在用醋酸阿比特龍治療21例CRPC患者的Ⅰ期臨床試驗中，血清睪酮、DHEA、AED分別從治療前的0.25nmol/L、10.0nmol/L、1.2nmol/L降至小于0.03nmol/L、3.0nmol/L、0.07nmol/L，并且持續(xù)4個月以上，無快速耐受性產(chǎn)生。PSA下降≥30%、50%、90%的患者分別為14例（66%）、12例（57%）、6例（29%），且持續(xù)時間為69～578d。Ⅰ期臨床試驗證實醋酸阿比特龍的CYP17阻斷作用是安全的，能顯著抑制CRPC腫瘤的活性，并證實CRPC仍普遍依賴配體激活的AR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑生長。

    應(yīng)用醋酸阿比特龍治療多西紫杉醇治療后的CRPC患者的多中心、二階段Ⅱ期臨床研究中，47例入組，PSA下降≥30%、50%、90%的患者分別為32例（68%）、24例（51%）、7例（15%），可進行獨立的放射學(xué)評估的患者中有27%（8/30）對治療有反應(yīng)，到PSA進展的中位時間是169d。對34例患者進行了循環(huán)腫瘤細胞（circulatingtumorcell，CTC）計數(shù)，34例患者有27例（79%）CTC基數(shù)≥5,27例患者中有11例（41%）CTC從≥5降至＜5，有18例（67%）在用醋酸阿比特龍治療后CTC下降≥30%。醋酸阿比特龍對多西紫杉醇治療后的CRPC患者顯示了顯著的抗腫瘤活性。醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療多西紫杉醇治療后CRPC患者的多中心Ⅱ期研究也顯示了顯著的療效，并且鹽皮質(zhì)激素相關(guān)毒性如高血壓和低血鉀的發(fā)生率在加用小劑量潑尼松后顯著降低。

    七、總結(jié)與展望

    對雄激素生物合成途徑，特別是前列腺癌細胞雄激素重新合成機制的認識，使我們對晚期前列腺癌的治療有了新的靶點。醋酸阿比特龍作為CYP17A的一種選擇性、高親和性、不可逆抑制劑，其Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗證實對CRPC具有顯著的抗腫瘤活性，這表明研制以類固醇生成中的關(guān)鍵酶為靶點的新藥對改善CRPC患者的預(yù)后有重要意義。隨著我們對AR生物學(xué)及雄激素生物合成機制認識的不斷深入，將會設(shè)計出更多的藥物以延緩或阻止CRPC的進展。（晚期前列腺癌治療的新靶點）