線粒體?。╩itochondrial disease）是指線粒體DNA的缺陷所造成的疾病，包括線粒體DNA的重復、缺失及點突變。線粒體DNA缺陷的遺傳方式非常特殊，是母體對子代的垂直遺傳，不受子代性別的影響。這是由于受精卵的全部線粒體DNA來自卵細胞，精子不提供任何線粒體。線粒體DNA缺陷的另一個特點是不同家系之間、不同個體之間的臨床表現(xiàn)可以有很大差異。造成這種變異的原因很多，例如細胞內(nèi)發(fā)生DNA突變的線粒體數(shù)量與正常線粒體數(shù)量的比例。只有當含有突變DNA的線粒體超過一定數(shù)量時，細胞功能的異常才能得以表達，這就是“閾值效應”（threshold effect）。在有絲分裂過程中，子代細胞內(nèi)正常線粒體與DNA突變線粒體的比例不僅可能與親代細胞不同，而且兩個子代細胞之間也不相同。子代細胞之間線粒體的差異，造成不同組織的細胞之間有線粒體成分的差異，因此同一家系的不同個體，由于各種組織受累程度的不同，其臨床表現(xiàn)就可能有不同。

    線粒體內(nèi)側(cè)膜上的呼吸鏈由復合體I、II、III、IV、V組成，每一復合體均為一種酶（輔酶Q為復合體I、II、III間的穿梭物），由于呼吸鏈的各種酶蛋白分別由線粒體及核內(nèi)DNA所編碼，所以呼吸鏈的酶缺陷既可能有單基因遺傳方式，又可能有非單基因遺傳方式，呼吸鏈酶基因缺陷可造成許多器官功能異常。臨床表現(xiàn)因此而十分多樣化，對臨床判斷造成更大的困難。迄今線粒體病的種類仍在不斷擴大，遺傳方式也各不相同。目前還沒有統(tǒng)一的線粒體病分類標準。一般將線粒體DNA的突變分成先天性和后天獲得性兩大類。先天性的線粒體DNA突變又包括原發(fā)干于線粒體的和繼發(fā)于細胞核基因缺陷的兩種。先天性原發(fā)于線粒體DNA突變的疾病既可能有家族遺傳性，也可能是散發(fā)的。后天獲得性線粒體病較常見，包括感染（如Reye綜合征）、中毒（如1-甲基-4苯-1，2，3，6-四氫吡啶中毒）和藥物（如Zidovudine）等因素均可致病。

    一、線粒體病的臨床表現(xiàn)

    1.線粒體肌病
    起病大多早于20歲，從出生至成年均可發(fā)病。半數(shù)病兒有瞼下垂或眼肌麻痹，1／4病兒肢體無力，1／4病兒有腦功能異常。隨年齡增加，75％病兒有眼肌麻痹，50％病兒有肢體無力，33％病兒有視網(wǎng)膜色素變性，25％病兒有外周神經(jīng)病。運動不耐受多于10歲左右發(fā)生，在一般活動后表現(xiàn)肌肉發(fā)緊、乏力、疼痛，但無痙攣及肌球蛋白尿?？砂轭^痛、惡心、呼吸改變及血中乳酸升高，可有全身肌無力。

    2.線粒體腦肌病
    可有多種臨床表現(xiàn)，以下幾種較多見：
    （1）線粒體腦病伴乳酸酸中毒及卒中（MELAS綜合征）：
    該綜合征已證實是由線粒體DNA的亮氨酸一tRNA基因部位發(fā)生點突變而致，可在患病家系中發(fā)現(xiàn)數(shù)個同胞均受累，由母系遺傳。出生正常，多于3~11歲起病。在生后數(shù)年內(nèi)僅表現(xiàn)為運動和認知功能的發(fā)育輕度遲緩，此后逐漸發(fā)現(xiàn)身材矮小和驚厥。癲癇發(fā)作可為部分性發(fā)作或全身性發(fā)作，智力低下進行性加重，有卒中樣發(fā)作伴偏癱，可兩側(cè)交替發(fā)生，同時可有偏盲、皮質(zhì)盲等。其他表現(xiàn)有嘔吐、感覺神經(jīng)性聽力喪失等⑴表現(xiàn)嚴重而長程的類偏頭痛樣癥狀和長程癲癇持續(xù)狀態(tài)；患兒家族中可有糖尿病和耳聾者。隨卒中樣發(fā)作的次數(shù)增加，癡呆也進行性加重，本病預后很差。

    （2）Kearns－Sayre綜合征：
    本病又稱KSS，是由于線粒體DNA上特定部位的缺失所引起的，本病均為散發(fā)病例，所以被認為是線粒體DNA新發(fā)生的突變而致病。臨床表型多樣。診斷標準為三聯(lián)癥狀（20歲前起病，進行性眼外肌麻痹和色素性視網(wǎng)膜炎）再加上以下癥狀中至少一種表現(xiàn)：心臟房室傳導阻滯，小腦癥狀，腦脊液蛋白質(zhì)含量超過1g／L。其他不列為診斷標準的臨床表現(xiàn)還有癡呆、感覺神經(jīng)性耳聾、內(nèi)分泌異常（侏儒，糖尿病或甲狀旁腺功能低下）等。本病預后很差，尤其在心臟受累時，即使安裝心臟起搏器也不能改善心臟功能。

    （3）肌陣攣癲癇及破碎紅纖維綜合征（MERRF）：
    本病是由于線粒體DNA的賴氨酸t(yī)RNA基因上發(fā)生點突變而致，可呈家族性發(fā)病。病理改變?yōu)辇X狀核、下橄欖核的神經(jīng)元消失、變性以及紅核蒲肯野細胞和神經(jīng)元的減少，大腦皮層和白質(zhì)多不受累。從嬰兒至成年均可發(fā)病?；純撼錾鬅o癥狀，精神運動發(fā)育也正常，以后逐漸發(fā)生肌陣攣性癲痛癇和進行性共濟失調(diào)，還有構(gòu)音障礙和眼球震顫，個別病例有視神經(jīng)萎縮，有些患兒表現(xiàn)有深感覺障礙和弓形足，需要與Friedreich共濟失調(diào)鑒別。其他癥狀包括身材矮小、癡呆、末梢神經(jīng)病、耳聾、內(nèi)分泌功能異常等。發(fā)生全身強直陣攣或肌陣攣性癲癇，驚厥可因光、看電視等導致。病情進行性。全部患兒均有共濟失調(diào)、意向性震顫和肌陣攣，卻沒有偏癱和皮質(zhì)盲，因此可與MELAS區(qū)別。

    （4） 亞急性壞死性腦脊髓病伴乳酸酸中毒：
    又稱Leigh病，目前至少已證實有三種遺傳性生化缺陷可引起Leigh病：
    ① 丙酮酸脫氫酶復合物的缺乏；
    ② 細胞呼吸鏈復合物I的缺乏；
    ③ 呼吸鏈復合物IV的缺乏。
    除了常染色體隱性遺傳外，這些生化缺陷也可能表現(xiàn)為性連鎖遺傳或散發(fā)病例。起病可呈急性或隱匿性發(fā)病?；純憾嘣趮雰浩谄鸩?，出現(xiàn)喂養(yǎng)及吞咽困難、嘔吐、生長停滯、精神運動發(fā)育落后，大多數(shù)患兒有嚴重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。以母系遺傳方式發(fā)病的患兒表現(xiàn)為嬰幼兒進行性腦病、智力運動發(fā)育障礙、眼外肌麻痹、眼球震顫、肌張力低下、異常呼吸狀態(tài)等特點。如果出現(xiàn)特征性的間歇性呼吸伴有嘆息樣或抽泣樣呼吸則表示腦干受累，為晚期表現(xiàn)。預后很差，多在早年即夭折。

    （5） 肉堿缺乏綜合征：
    本類疾病屬于長鏈脂肪酸氧化缺陷，即線粒體基質(zhì)轉(zhuǎn)運功能缺陷病。多為常染色體隱性遺傳病。主要表現(xiàn)為患兒出生時正常，逐漸出現(xiàn)進行性肌無力、心肌受累、反復發(fā)生低酮性低血糖、類Reye綜合征樣嘔吐、意識障礙、昏迷，甚至可至呼吸節(jié)律異常及心臟停搏等摔猝死。

    二、線粒體病的實驗室及其他檢查

    1.乳酸、丙酮酸測定：
    乳酸和丙酮酸的水平在一定程度上反映了線粒體的功能，因而乳酸和丙酮酸的測定常常作為線粒體病的篩查指標之一。單一靜態(tài)情況下的乳酸和丙酮酸意義不是很大，一般采用最小運動量試驗，測定有氧和無氧情況下運動前后的乳酸和丙酮酸水平。由于血清乳酸和丙酮酸對缺氧和運動極其敏感，所以測定時不能應用止血帶，也不能在患兒哭鬧時采血，而常需事先埋好肝素針，待患兒哭鬧停止，休息對數(shù)分鐘后開始測定。
    MELAS綜合征急性發(fā)作期、MERRF綜合征、KSS和Leigh病均有血清、腦脊液中乳酸和丙酮酸增高。乳酸和丙酮酸同時增高或其比值異常，均不能排除線粒體病的可能，需行肌活檢組織中的線粒體呼吸鏈酶復合體的測定、肌后活檢組織病理學檢查和分子生物學分析進一步確診。

    2.口服葡萄糖耐量試驗：
    可證實部分患兒發(fā)生乳酸酸中毒及葡萄糖清除減慢。

    3.肉堿缺乏綜合征者應查血中肉堿濃度，多有顯著降低。

    4.肌肉活檢病理檢查：
    可見多量線粒體聚集于肌膜下，Gomori trichrome染色呈紅色的肌細胞稱破碎紅纖維（Ragged-red fibers，RRF），是本病特征之一。 MERRF、KSS、MELAS多有光鏡下改良Gomri三色及玻璃酸脫氫酶（SDH）染色后顯示的破碎樣紅纖維（RRF），以細胞色素C氧化酶（CbX）染色可進一步指導臨床診斷，肌漿膜下可見大量正常及異形線粒體。但凡由非呼吸鏈生化缺陷導致者多無RRF；即使是呼吸鏈生化缺陷導致之疾病也并非都有RRF，如小兒Leigh病。

    5.DNA診斷：
    應用PCR技術(shù)可對疑似病人進行mtDNA突變鑒定。MELAS證實線粒體DNA上亮氨酸t(yī)RNA基因部位nt3243處的點突變。

    6.神經(jīng)影像學檢查：
    CT檢查MELAS可發(fā)現(xiàn)基底節(jié)鈣化，大腦半球有低密度區(qū)，其所在部位與患者神經(jīng)系統(tǒng)定位癥狀相符；MRI T2相可見MELAS有多處大腦小腦皮層高信號區(qū)（鄰近白質(zhì)區(qū)也有），但深部結(jié)構(gòu)正常。約1／3的腦肌病病兒可見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)密度改變或鈣化。Leigh病可見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)或丘腦低密度壞死灶；MRI 顯示T2相異常信號。

    7.心電圖可見心律失常。
    腦電圖有癇樣放電。

    三、線粒體病的治療

   線粒體病的尚無特效治療，患兒一經(jīng)診斷應堅持對患兒進行隨訪，對其家庭進行遺傳咨詢和管理。

    1.線粒體病的對癥治療 控制驚厥，加強心理和語言、智力教育，保證適當營養(yǎng)，癱瘓者進行康復訓練。

    2.線粒體病的藥物治療 維生素K3、B1、B2、C；輔酶Q10 （120~150 mg/天） 等促進呼吸鏈酶活性藥物均可試用。對肉堿缺乏癥患兒給予左旋肉堿治療，50 mg/天。在乳酸增高時，可用二氯醋酸治療，不僅降低血清乳酸水平，而且臨床癥狀也有一定改善。