作者：第二軍醫(yī)大學(xué)，學(xué)員旅學(xué)員一隊(duì)  時(shí)佳子；長(zhǎng)海醫(yī)院研究生隊(duì)  翟曉  陳曉  崔進(jìn)綜述；海醫(yī)系航空醫(yī)學(xué)教研室  孫學(xué)軍審校

    甲烷無色無味，是自然界中天然氣和沼氣的主要成分，空氣中含量較少，甲烷的化學(xué)性質(zhì)較為穩(wěn)定。人體結(jié)腸中的厭氧菌通過無氧酵解分解攝入的食物產(chǎn)生包括二氧化碳、氫氣、甲烷等多種氣體。這些腸道氣體參與了許多生物功能的調(diào)節(jié)，與一些胃腸道疾病密切相關(guān)。有學(xué)者稱其為“氣體遞質(zhì)”.有研究提示，甲烷與結(jié)直腸癌、憩室病、腸易激綜合征、炎癥性腸病等腸道疾病相關(guān)。以下就甲烷在人體胃腸道疾病中作用研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

    一、腸道甲烷的產(chǎn)生和排出

    人體內(nèi)的甲烷主要由腸道內(nèi)的產(chǎn)甲烷菌無氧酵解糖類產(chǎn)生。新生兒腸道內(nèi)即可檢測(cè)到產(chǎn)甲烷菌的定植，其主要來源于分娩過程中母體**和腸道內(nèi)的菌群。人體中的產(chǎn)甲烷菌隨年齡增長(zhǎng)而變化，至青少年階段基本穩(wěn)定，并達(dá)到成人水平。其主要分布在結(jié)腸中，并與糞便的黏稠度有關(guān)，左半結(jié)腸中糞便較硬，則產(chǎn)甲烷菌更占優(yōu)勢(shì)。在小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)的病人小腸中也發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)甲烷菌的存在。有研究認(rèn)為，十二指腸菌群中產(chǎn)甲烷菌占20%.

    產(chǎn)甲烷菌是一類厭氧菌，主要為史氏甲烷短桿菌（Methanobrevibacter Smithii），其他還有擬桿菌和梭菌等菌屬。它們以氫氣和二氧化碳為底物，產(chǎn)生甲烷和水，反應(yīng)方程式為4H2+CO2→CH4+2H20.因而，甲烷的產(chǎn)生過程與氫氣密不可分，在利用氫氣方面產(chǎn)甲烷菌與其他一些細(xì)菌存在著競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，如硫酸還原菌、產(chǎn)乙酸菌等。

    人體本身較少利用甲烷，約80%通過腸道排氣排出，其余20%可穿過腸道黏膜進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，最終通過肺呼吸排出。成人中約1/3可通過呼吸試驗(yàn)檢測(cè)到甲烷，這與地域、性別、年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平等因素有關(guān)。其他2/3的人群雖在呼出氣體中檢測(cè)不到甲烷，但在大部分人的糞便中都能檢測(cè)到產(chǎn)甲烷菌。Wearer等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)糞便中產(chǎn)甲烷菌達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)（>108/g），在呼吸氣體中即可檢測(cè)到甲烷。

    二、甲烷與腸道疾病

    以往認(rèn)為甲烷化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不參與人體的生理代謝活動(dòng)。然而，近些年的研究發(fā)現(xiàn)，無論是動(dòng)物模型或是人體試驗(yàn)都證明甲烷可以影響胃腸道神經(jīng)肌肉功能，呼吸試驗(yàn)中所測(cè)得甲烷量與腸傳送時(shí)間成正比，盡管其機(jī)制尚不明確。因此，甲烷可能與腸道功能、腸道疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

    結(jié)直腸癌  近30年來在我國(guó)的患病率和病死率呈上升趨勢(shì)。2011年，我國(guó)的腫瘤流行病數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌在所有癌癥中排名第五。結(jié)直腸癌在以肉食為主，缺乏蔬菜、水果攝入的群體中患病率較高，這可能由腸道菌群的改變所導(dǎo)致，主要表現(xiàn)為乳酸桿菌、雙歧桿菌生長(zhǎng)受到抑制，厭氧菌大量繁殖。目前，大多數(shù)的臨床試驗(yàn)已證實(shí)了甲烷與結(jié)直腸癌的相關(guān)性，關(guān)于其作用機(jī)制提出了一系列的假說。Haines等發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌高患病人群中糞膽汁和厭氧菌含量明顯高于低患病率人群，呼出甲烷量是低患病率人群的2倍，認(rèn)為大腸中厭氧菌對(duì)膽汁酸的脫氫作用產(chǎn)生了致癌物質(zhì)，增加了結(jié)腸癌的患病率。結(jié)腸內(nèi)的微生物可通過糖特異性凝集素樣機(jī)制與結(jié)腸內(nèi)分泌物連接，產(chǎn)甲烷菌也不例外。Gold等發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌病人中，結(jié)腸黏蛋白抗原（結(jié)腸上皮的主要分泌物）蛋白質(zhì)/糖類的比值有所提高，為產(chǎn)甲烷菌的生長(zhǎng)提供較好的環(huán)境。因此，腫瘤誘導(dǎo)的連接位點(diǎn)的改變可促進(jìn)產(chǎn)甲烷菌的定植。Newmark等發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸腫瘤高危組病人的糞便pH值大于低危組，表明中性或弱堿的環(huán)境能促進(jìn)產(chǎn)甲烷菌的生長(zhǎng)和甲烷的產(chǎn)生。此外，腫瘤占位可導(dǎo)致腸腔部分梗阻，腸內(nèi)容物排空延遲，加重了腸內(nèi)厭氧狀態(tài)，促進(jìn)了產(chǎn)甲烷細(xì)菌的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)產(chǎn)甲烷菌作用的時(shí)間。

    目前，對(duì)結(jié)直腸癌的治療主要有手術(shù)切除和放、化療。有研究發(fā)現(xiàn)，較低的甲烷產(chǎn)量與腹部不適有關(guān)，可能是右半結(jié)腸、直腸癌的特征性標(biāo)志。結(jié)直腸癌術(shù)后5-氟尿嘧啶輔助化療可降低腫瘤的復(fù)發(fā)，但有明顯的胃腸道毒性，如腹瀉和便秘。近期Holma等研究發(fā)現(xiàn)，腸道甲烷與此類病人癥狀明顯相關(guān)。甲烷陽性的病人腹瀉減少，便秘增加。還有部分學(xué)者認(rèn)為，結(jié)直腸癌病人呼出甲烷量與健康人比并無明顯差別。Hof等發(fā)現(xiàn)甲烷的呼出量與結(jié)直腸癌息肉的多發(fā)性和位置并無關(guān)聯(lián)，以此檢測(cè)并不能作為普通人群癌前病變的篩查方法。土著黑種人是世界上結(jié)直腸癌患病率最低的人種，但腸道中產(chǎn)甲烷菌的數(shù)量卻很大。

    腸易激綜合征（IBS）  IBS是常見胃腸道疾病，患病率>15%.主要癥狀有腹痛、腹脹、腹瀉和便秘等，可分為便秘為主和腹瀉為主的腸易激綜合征（C-IBS和D-IBS）。病因可能與腸動(dòng)力改變、外周和中樞感覺障礙、應(yīng)激過度反應(yīng)有關(guān)。有研究表明，IBS的病人胃腸道菌群改變，細(xì)菌酵解異常，產(chǎn)氣量明顯高于健康組。甲烷氣體主要與C-IBS存在相關(guān)性，且產(chǎn)甲烷量與便秘的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，病人的主觀感受和客觀的排便情況與甲烷的產(chǎn)生量相對(duì)應(yīng)，即甲烷的產(chǎn)生會(huì)影響腸蠕動(dòng)。糞便通過腸道的平均時(shí)間與產(chǎn)甲烷菌量呈正相關(guān)，但其中的因果關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。

    血清素與IBS的關(guān)系備受關(guān)注，95%的病人胃腸道中存在血清素。血清素可**腸蠕動(dòng)，減少便秘的發(fā)生。Pimentel等研究發(fā)現(xiàn)，呼出氣體甲烷陽性的IBS病人在進(jìn)食糖類1h后，血清素水平低于甲烷陰性者。因此，甲烷陽性可能提示餐后血清素反應(yīng)較弱，這可以解釋IBS病人便秘的癥狀。

    IBS的診斷是以癥狀為基礎(chǔ)的，目前仍缺乏特異性的檢查手段。呼吸試驗(yàn)中所檢測(cè)的甲烷可能會(huì)作為診斷C-IBS的生物標(biāo)記物。其敏感度和特異性分別為91.7%和81.3%.一項(xiàng)包含了1277名受試者參與的薈萃分析也證明甲烷陽性與C-IBS明顯相關(guān)。需要注意的是，甲烷在健康人群中也可以存在，而且C-IBS病人也有甲烷陰性者，所以甲烷并不是便秘癥狀的唯一誘因。

    Kim等通過定量PCR技術(shù)對(duì)C-IBS病人中產(chǎn)甲烷菌的情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)無論在甲烷陽性還是陰性病人，史氏甲烷短桿菌均為主要菌種，但甲烷陽性者其絕對(duì)數(shù)量和相對(duì)比例明顯較高。此外，史氏甲烷短桿菌的數(shù)量與呼出甲烷氣體量相對(duì)應(yīng)，所以糞便中史氏甲烷短桿菌的定量檢測(cè)可能作為一種診斷方法代替呼吸試驗(yàn)。Agnes認(rèn)為，mcrA基因可作為檢測(cè)產(chǎn)甲烷菌的特異性生物標(biāo)記物。甲烷檢測(cè)也可為C-IBS病人的抗菌治療提供指導(dǎo)，同時(shí)為治療效果提供客觀的監(jiān)測(cè)依據(jù)。

    炎癥性腸?。↖BD）  IBD是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。目前，該病已成為消化系統(tǒng)常見疾病和慢性腹瀉的主要原因，主要患病人群為青壯年。Eadala等對(duì)95例UC、70例CD和30例健康人研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)70%的IBD病人對(duì)乳果糖敏感，17%呼出氣體中甲烷含量升高，說明產(chǎn)甲烷菌在IBD的發(fā)生過程中有著重要的作用。根據(jù)臨床表現(xiàn)，IBD分為腹瀉型和便秘型兩種。McKay等發(fā)現(xiàn)，由IBD所致腹瀉病人中，甲烷檢出率明顯減少，而且與病變分布并無關(guān)系，這可能與腸道黏膜上皮的改變有關(guān)。Pimentel等研究認(rèn)為，腹瀉型病人甲烷的缺失是腸道凈化的結(jié)果，腹瀉所帶來的結(jié)腸沖洗可抑制產(chǎn)甲烷菌的定植，從而減少甲烷的產(chǎn)生量。

    腸憩室病  腸憩室病是消化道的局部囊樣膨出，憩室可見于全消化道，以結(jié)腸最常見、十二指腸次之。其發(fā)生與高脂肪飲食、缺乏膳食纖維、年齡增長(zhǎng)、便秘等因素導(dǎo)致的腸壁脆弱有關(guān)。Weaver等發(fā)現(xiàn)，腸憩室病的病人糞便中產(chǎn)甲烷菌濃度（≥107/g）明顯高于正常對(duì)照組。憩室可為產(chǎn)甲烷菌提供適宜的生長(zhǎng)環(huán)境：一方面，氫氣在憩室中滯留，并且優(yōu)先轉(zhuǎn)化為甲烷而非通過糞便排出；另一方面，憩室可保護(hù)生長(zhǎng)緩慢的產(chǎn)甲烷菌，使其不被腸道清除，并與產(chǎn)氫氣菌形成共生關(guān)系。Bond等認(rèn)為，甲烷最初產(chǎn)生于左半結(jié)腸，而氫氣產(chǎn)生于右半結(jié)腸。腸憩室病起病于左半結(jié)腸的功能紊亂，促使氫氣積聚，左半結(jié)腸產(chǎn)甲烷菌生長(zhǎng)增多，因此甲烷含量升高。產(chǎn)生于左半結(jié)腸的氫氣也可迅速轉(zhuǎn)化為甲烷。

    結(jié)語

    人體甲烷由腸道特定菌群產(chǎn)生，與其他氣體尤其是氫氣的產(chǎn)生和代謝密切相關(guān)。約30%的健康人群可檢測(cè)到呼吸甲烷。在許多腸道疾病包括結(jié)腸癌、IBS、IBD和憩室病中，甲烷產(chǎn)量的異常與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，能為疾病的診斷和治療提供指導(dǎo)。

    目前，關(guān)于甲烷與腸道疾病的因果關(guān)系及機(jī)制仍不清楚，甲烷可能成為另一種有效的“氣體遞質(zhì)”.抗菌藥物可抑制腸道菌群的生長(zhǎng)，從而減少腸道氣體的產(chǎn)生，但選擇性抑制產(chǎn)甲烷菌的藥物并不多。因缺乏特異性限制了甲烷呼吸試驗(yàn)的應(yīng)用，鑒于此需開發(fā)出更為有效的檢測(cè)手段。近期，Boros等研究發(fā)現(xiàn)，在犬的腸缺血-再灌注損傷模型中，持續(xù)吸入2.5%甲烷氣體15min后，可明顯減輕腸黏膜組織損傷，降低過氧化物酶的含量。體外2.5%的甲烷氣體處理后，可抑制犬原代粒細(xì)胞過氧化物的表達(dá)，表明甲烷可能具有抗炎和抗氧化作用。因此，有學(xué)者認(rèn)為甲烷很可能是一種新型的治療性氣體。

    總之，甲烷與腸道疾病密切相關(guān)，對(duì)疾病的臨床診斷和治療具有潛在應(yīng)用價(jià)值，但其具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。