隨著研究者對血友病的不斷研究，血友病的治療已經(jīng)取得了很大進展。最近Medscape請血友病專家衡量了過去6個月值得注意的新聞。

    血友病A和B是由于凝血酶產(chǎn)生不足引起的先天性出血疾病。血友病A是由于缺乏VIII因子引起的；血友病B是由于缺乏IX因子引起的。在內(nèi)源性抗凝劑處于正常水平的情況下，VIII或IX因子缺失導致凝血系統(tǒng)的失衡，引發(fā)出血顯型。

    在過去的一年里，兩種持久因子的替代產(chǎn)品上市。Eloctate?是治療血友病A的首個持久重組VIII Fc因子融合蛋白療法，降低預防輸血頻率至3-5天一次。Alprolix?是治療血友病B的首個持久重組IXFc因子融合蛋白。

    德克薩斯醫(yī)療科學中心的MiguelEscobar博士說，一些其它持久因子產(chǎn)物正在進行藥物研發(fā)。其中包括N9-GP和rFIX-FP（鏈接重組凝血因子IX的融合蛋白），兩者都是用于治療血友病B的。美國FDA目前正在評估rFIX-FP的數(shù)據(jù)，預計很快做出批準的決定。

    Escobar博士說，另一方面，十月份，F(xiàn)DA批準Obizur?（重組抗血友病因子，豬序列）用于治療獲得性血友病。因為這一產(chǎn)品是重組的，所以患者不用擔心豬病原體的傳播，這曾經(jīng)是以前上市產(chǎn)品的一種隱患。另一種被批準用于治療獲得性血友病A的藥物是其它制劑，難以監(jiān)測其療效。

    Escobar博士說：“通過新型重組豬產(chǎn)品，臨床醫(yī)生可以監(jiān)測VIII因子水平并評估其療效。”它的缺點是，患者可能產(chǎn)生一種對抗這種藥物的抗體（抑制劑）。“另一個缺點是你必須使用大量藥物，但是這一產(chǎn)品確實是一種良好的選擇。我們僅僅需要更多的經(jīng)驗。”他認為血友病A比較罕見。

    Escobar博士說，研究者在基因療法方面也取得了很大進步，一些基因療法試驗正在進行中。11月份，研究者報道了10患有嚴重血友病B的患者接受AAV8載體單一劑量輸注，結果長期的治療IX因子表達與臨床改善相關。中位3.2年的時間，循環(huán)IX因子劑量依賴性增加至正常水平的1%-6%.在大劑量組，IX因子持續(xù)增加，6人平均增加5.1%,導致出血事件和預防藥IX因子的使用降低90%以上。

    大劑量組患者發(fā)生短暫的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加，但是這中情況通過中位5天的強的松龍治療解決。這種療法未發(fā)生遲發(fā)型毒性反應。

    “這是一項很重要的研究，如果患者能夠持續(xù)產(chǎn)生IX因子，那么這將是一項很偉大的成功。事實上，他們持續(xù)這種狀況大約3.5年就已經(jīng)很好了。”

    據(jù)西奈山醫(yī)學院血友病項目負責人ChristopherWalsh博士所說，血友病研究的一個熱門領域是擬態(tài)因子。12月份，研究者展示了ACE910（首創(chuàng)擬態(tài)因子）的1/2期試驗結果，ACE910是人雙特異單克隆抗體，同時綁定IXa和X因子，從而在血友病中模擬VIII輔因子功能。Walsh博士說：“ACE910模擬蛋白質(zhì)的功能，但卻不是作為一種因子進行模擬。”

    ACE910通過18名患有嚴重血友病A的患者進行檢測，其中一些患者有抑制劑。12周的治療之后，每周一次皮下注射ACE910耐受性良好，而且與納入研究前的6個月相比，治療期間的年出血率顯著降低。所有以前出現(xiàn)出血事件的患者都達到了年出血率降低，三組患者的降低率都達到100%（見表格）。這種藥物對有抑制劑的患者也有效，而且沒有患者出現(xiàn)抗ACE910的抑制劑。

    一名患者在基線或研究中沒有出現(xiàn)出血事件。

    Walsh博士認為ACE910很重要是因為以下原因：依研究者所見，這種藥物不會引起抑制劑的產(chǎn)生；它似乎與VIII因子對等；可以皮下給藥，而且有相當長的給藥間隔。

    研究者還針對阻塞組織因子通道抑制劑（TFPI）和抗凝血酶III（AT-III）進行研究?？鼓^程取決于四種主要的血漿蛋白：AT-III,TFPI,蛋白C和蛋白S.這四種蛋白作為凝血系統(tǒng)的阻滯劑發(fā)揮作用。Walsh博士說：“一些小組正嘗試在沒有VIII因子或IX因子的情況下將凝血系統(tǒng)的阻滯劑清除。”

    12月份，研究者報道了皮下注射RNA干擾療法——ALN-AT3治療健康志愿者和患有血友病A或B患者的1期試驗期中結果。這種藥物旨在降低AT-III的水平，由此增加血友病患者凝血酶的產(chǎn)生，恢復凝血平衡。

    這項研究納入了健康志愿者和患有重度或中度血友病A或B的患者。健康志愿者的單一上升劑量研究已經(jīng)完成，血友病患者的多重上升劑量正在進行。皮下注射ALN-AT3每周一次，共三周，最小劑量為15g/kg（n= 3）或45g/kg（n= 1），導致多達57%的抗凝血酶清除。ALN-AT3單一劑量的療效能夠持續(xù)60天左右，而且這一藥物耐受性良好。所有的不良反應都是輕度反應，而且五分之四的反應與研究藥物無關。研究中沒有發(fā)生注射部位反應和實驗室異常。

    Walsh博士說：“患者沒有發(fā)生任何出血反應，而且這一藥物的半衰期長。”他寫道，對于有抑制劑的血友病患者的適應性使得這一藥物成為一種尤其吸引人的療法。

    目前，多個公司正在檢測TFPI的抑制劑。他說：“他們使用不同方案——某些背景下的單克隆抗體，融合肽，結合抗體和核酸適配體。”研究者已經(jīng)研發(fā)并證實了漿細胞和血小板TFPI測量的健康免疫測定。12月的一項體外試驗顯示由兩個TFPI逆反性多肽組成的TFPI抑制劑完全抑制TFPI.

    今年一月份發(fā)表的一項研究中，抗TFPI抗體concizumab在28名健康志愿者和24名血友病患者中進行檢測。Concizumab單藥靜脈注射或皮下注射具有良好的安全性。研究者鑒定了一中濃度依賴性促凝血效應，支持進一步的研究。不過，這一策略得到完全審查需要幾年的時間。

    編譯自：Clinicians Test New Strategies for Hemophilia Treatment.Medscape.2015.3