北京大學(xué)第一醫(yī)院 黃一寧

    頸動(dòng)脈斑塊的出現(xiàn)是頸動(dòng)脈粥樣硬化過程中常見的病理現(xiàn)象，與缺血性腦血管病的發(fā)生密切相關(guān)。尸解研究證實(shí)，在頸動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，易損斑塊不可預(yù)測地突然破損、血小板激活、血栓形成是缺血性腦血管病重要的發(fā)病機(jī)制。正確地識(shí)別頸動(dòng)脈斑塊及對(duì)其進(jìn)行恰當(dāng)處理是降低患者腦血管疾病發(fā)生及改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

    一、易損斑塊的概念

    2003年，國際上達(dá)成共識(shí)，即統(tǒng)一用“易損斑塊”來定義所有具有破裂傾向、易于發(fā)生血栓形成和（或）進(jìn)展迅速的危險(xiǎn)斑塊。研究表明，除冠心病外，易損斑塊的突然破裂同樣是導(dǎo)致頸動(dòng)脈中等程度狹窄血管閉塞，繼而出現(xiàn)缺血性腦血管病事件的主要原因。這使得學(xué)者們將目光從“頸動(dòng)脈狹窄造成缺血性腦血管病的發(fā)生”轉(zhuǎn)移至“頸動(dòng)脈斑塊的易損性導(dǎo)致缺血性腦血管病”,并著手于頸動(dòng)脈斑塊形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的研究。目前易損斑塊已成為缺血性腦血管病危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的熱點(diǎn)。

    二、易損斑塊的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

    判斷斑塊易損性的標(biāo)準(zhǔn)主要包括纖維帽的薄厚、脂質(zhì)核心的大小、斑塊內(nèi)出血（IPH）的有無。2003年達(dá)成的國際共識(shí)也明確指出了易損斑塊的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①存在活動(dòng)性炎性反應(yīng)，大量單核-巨噬細(xì)胞浸潤；②薄的纖維帽（<100μm）下有大的脂質(zhì)核心，占斑塊體積40%以上；③內(nèi)皮脫失致血小板聚集或纖維蛋白沉積；④斑塊表面纖維帽破裂及隨后的血栓形成；⑤斑塊引起嚴(yán)重的血管狹窄。此外，動(dòng)脈狹窄的血流剪切應(yīng)力可增加管腔栓塞和突然閉塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此，不論是否引起缺血癥狀，動(dòng)脈狹窄部的斑塊也可能是易損斑塊。

    總而言之，薄的纖維帽、大的脂質(zhì)核心、IPH是最具代表性的易損斑塊特征。

    三、易損斑塊的病理生理學(xué)及發(fā)病機(jī)制

    目前對(duì)易損斑塊發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在炎性反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解、新生血管學(xué)說3個(gè)方面。

    炎性反應(yīng)機(jī)制  炎性反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣斑塊破裂的關(guān)鍵因素。在動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期，白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并遷入內(nèi)皮下攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。中性粒細(xì)胞在炎性反應(yīng)部位的聚集是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，每個(gè)階段均有相關(guān)炎性介質(zhì)的參與。炎性細(xì)胞及炎性因子對(duì)斑塊脂質(zhì)核心的擴(kuò)大、纖維組織完整性的破壞及ECM的降解均有明顯影響。免疫機(jī)制是促進(jìn)斑塊易損的另一方面原因。易損斑塊纖維帽破裂的特點(diǎn)是有多種免疫性細(xì)胞浸潤，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，該類斑塊免疫炎性細(xì)胞浸潤的密度是短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和無癥狀患者的2倍。

    ECM降解學(xué)說  ECM是血管壁的主要成分，可使斑塊呈現(xiàn)完整性，若其過度降解，可使斑塊易于破裂導(dǎo)致急性腦梗死的發(fā)生?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）作為降解ECM的主要蛋白水解酶，幾乎可降解所有膠原纖維成分。MMP及其組織型MMP抑制物的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)是導(dǎo)致ECM加速分解和斑塊纖維帽松動(dòng)、破裂的關(guān)鍵因素。易損斑塊內(nèi)MMP-9含量明顯增高，高M(jìn)MP-9血清水平預(yù)測易損斑塊的敏感性、特異性較高。

    新生血管學(xué)說  研究發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)新生血管可誘發(fā)IPH、斑塊破裂及其并發(fā)癥的發(fā)生，**斑塊增長，是斑塊不穩(wěn)定的一個(gè)重要因素。在血管嚴(yán)重狹窄部的易損斑塊、破裂斑塊內(nèi)，新生血管的數(shù)量分別為穩(wěn)定斑塊的2倍和4倍。

    新生血管促進(jìn)斑塊發(fā)展的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面。①新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)更多的黏附分子，誘導(dǎo)白細(xì)胞聚集，釋放多種炎性細(xì)胞因子和生長因子，從而誘導(dǎo)新生血管形成。②新生血管周圍足細(xì)胞的缺乏，導(dǎo)致毒性物質(zhì)和炎性血漿成分滲入中膜及內(nèi)膜的細(xì)胞外介質(zhì)內(nèi)，**斑塊體積不斷增大，逐漸降低了血管壁的氧彌散能力，同時(shí)動(dòng)脈壁的增厚，加重氧供求的失衡，從而加速新生血管進(jìn)一步生成。③新生血管脆弱易破。由于斑塊內(nèi)新生血管是由簡單的內(nèi)皮細(xì)胞圍成的管道，周圍缺乏結(jié)締組織及基膜支撐，血管脆性大，通透性高，易破裂出血。而IPH可**斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞分泌MMP或膠原酶消化纖維帽，導(dǎo)致斑塊潰瘍、破裂并繼發(fā)血栓形成。出血后紅細(xì)胞膜上膽固醇的釋放促進(jìn)了巨噬細(xì)胞浸潤及脂質(zhì)核心的擴(kuò)大。

    四、易損斑塊的檢測方法

    易損斑塊的臨床識(shí)別是根據(jù)其組織病理學(xué)特征和理化特性，采取多種手段進(jìn)行檢測。主要包括無創(chuàng)性、有創(chuàng)性和血清學(xué)指標(biāo)檢測3大類。

    1、易損斑塊的無創(chuàng)性檢查方法

    超聲

    自20世紀(jì)80年代以來，頸動(dòng)脈超聲已作為檢測頸動(dòng)脈粥樣硬化病變和程度的主要依據(jù)之一，被廣泛用于流行病學(xué)調(diào)查和臨床診斷與治療。目前，超聲檢測包括了二維超聲和三維超聲，其中前者主要有以下幾種。

    （1）二維灰階超聲，是目前臨床應(yīng)用最方便、研究最多的識(shí)別易損斑塊的手段，可提供動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、斑塊的部位、數(shù)量、面積大小、內(nèi)部回聲、管徑大小及管腔狹窄程度等信息，能檢測斑塊的鈣化、出血、壞死、脂質(zhì)及纖維組織。斑塊內(nèi)部低回聲區(qū)域被認(rèn)為是以脂質(zhì)沉積為主區(qū)，斑塊內(nèi)不規(guī)則無回聲區(qū)域被認(rèn)為是斑塊出血區(qū)，而內(nèi)膜表面不平整、局部有凹陷、以低回聲為主的區(qū)域被視為潰瘍區(qū)。易損斑塊以低均質(zhì)性回聲為主，而無癥狀性斑塊以高回聲、不均質(zhì)回聲為主。

    （2）雙功能彩色多普勒血流成像，其可以顯示頸動(dòng)脈的二維解剖圖像，觀察動(dòng)脈管腔內(nèi)的結(jié)構(gòu)、斑塊的形態(tài)和回聲，測量管壁的厚度，并通過多普勒技術(shù)觀察血流動(dòng)力學(xué)的變化，評(píng)估頸動(dòng)脈病變的程度。超聲還能夠通過測量狹窄段血管的管徑、面積和血流速度，綜合評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈管腔狹窄程度。

    （3）經(jīng)顱多普勒（TCD），可檢測顱內(nèi)外大血管的血流速度和頻譜形態(tài)，評(píng)估血管病變程度。當(dāng)顱外頸動(dòng)脈狹窄或閉塞時(shí)，檢測顱內(nèi)血管側(cè)支循環(huán)的建立情況。此外，TCD還能夠檢測微栓子的產(chǎn)生，目前認(rèn)為在斑塊遠(yuǎn)端血流發(fā)現(xiàn)微栓子是易損斑塊的重要指標(biāo)。TCD可以對(duì)微栓子進(jìn)行準(zhǔn)確定性和定量測定，不僅可作為易損斑塊的識(shí)別手段，還可作為干預(yù)易損斑塊的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

    二維超聲在臨床應(yīng)用受到肯定，但仍存在一定局限性，如受檢測者主觀判斷影響較大、鑒別斑塊內(nèi)成分能力差、難以檢測頸動(dòng)脈分叉部以上血管、對(duì)斑塊的空間位置和構(gòu)型很難在一幅圖上清晰顯示等。

    與二維超聲不同，頸動(dòng)脈三維超聲（3DU）可對(duì)斑塊形態(tài)進(jìn)行三維重建生成三維架構(gòu)圖，不同角度整體觀察二維超聲無法看到的斑塊整體觀和表面特征，可對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積進(jìn)行精確測量，是對(duì)傳統(tǒng)二維切面顯像的一個(gè)重要補(bǔ)充。另外3DU還可動(dòng)態(tài)觀察動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)程和轉(zhuǎn)歸。3DU對(duì)頸動(dòng)脈易損斑塊的診斷具有重要的臨床意義。

    此外，近年來，超聲造影增強(qiáng)成像（CEUS）作為一種微血管顯影的新方法，對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管的檢測及評(píng)價(jià)備受關(guān)注。在組織學(xué)上，纖維性、纖維脂質(zhì)性斑塊組織內(nèi)部造影增強(qiáng)明顯，而鈣化及出血、壞死組織內(nèi)增強(qiáng)不明顯。造影增強(qiáng)強(qiáng)度高的部位是穩(wěn)定性較差、炎性反應(yīng)大的區(qū)域，易誘發(fā)血管新生。相對(duì)于普通超聲，CEUS顯示顱外段頸動(dòng)脈病變具有更高的準(zhǔn)確率、敏感度和特異度，并能提高彩色多普勒及頻譜多普勒超聲的質(zhì)量和準(zhǔn)確率。

    計(jì)算機(jī)斷層掃描

    計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（CTA）可較好地區(qū)分斑塊的形態(tài)和組成成分，對(duì)斑塊形態(tài)學(xué)的診斷較好，同時(shí)與組織學(xué)相關(guān)性好，對(duì)受累血管壁的鈣化灶檢出率高。CTA最大的局限性在于低、中幀頻率和部分容積效應(yīng)造成鈣化與正常血管腔之間的界限不清，對(duì)復(fù)雜的血流動(dòng)力學(xué)改變不敏感，不能對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及血管力學(xué)的變化進(jìn)行測定。

    高分辨頸動(dòng)脈磁共振成像（HRMRI）

    目前在評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊方面，HRMRI的應(yīng)用愈發(fā)受到重視，其不僅可顯示血管狹窄程度、斑塊大小和潰瘍，還能提供斑塊成分、纖維帽厚度和血管壁特征等易損性指標(biāo)，已成為目前臨床識(shí)別易損斑塊最具有前景的輔助檢查手段。

    光學(xué)相干層析成像（OCT）

    OCT是一種集半導(dǎo)體激光、光學(xué)、超靈敏探測和計(jì)算機(jī)圖像處理技術(shù)于一身的醫(yī)學(xué)層析成像技術(shù)，能進(jìn)行無創(chuàng)性***檢測，獲得生物組織內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)的高分辨截面圖像。與組織病理學(xué)比較，OCT對(duì)斑塊成分檢測的敏感性和特異性分別為92%和94%,有助于對(duì)易損斑塊的識(shí)別。

    2、易損斑塊的有創(chuàng)性檢查方法

    血管內(nèi)超聲（IVUS）

    IVUS通過導(dǎo)管技術(shù)實(shí)現(xiàn)，為血管內(nèi)有創(chuàng)性檢查，可準(zhǔn)確顯示斑塊的大小和質(zhì)地。根據(jù)回聲信號(hào)強(qiáng)弱可將斑塊分為脂質(zhì)型、纖維型和鈣化型；根據(jù)內(nèi)膜回聲的連續(xù)性顯示是否有斑塊潰瘍。但其對(duì)血液和富含脂質(zhì)斑塊識(shí)別能力不高，識(shí)別斑塊破裂的敏感性欠佳。

    血管內(nèi)鏡

    血管內(nèi)鏡可直接觀察斑塊顏色、大小、撕裂、潰瘍及血栓形成等特點(diǎn)，但檢查需阻斷血流、無法估計(jì)纖維帽厚度或脂質(zhì)含量，應(yīng)用受到限制，目前相關(guān)研究資料甚少。

    3、易損斑塊的血清學(xué)指標(biāo)

    許多血液標(biāo)志物與腦血管病事件的發(fā)生密切相關(guān)，在一定程度上可視為易損斑塊的血液生物學(xué)指標(biāo)。如超敏C-反應(yīng)蛋白、MMP系列、CD40/CD40L、細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1、P選擇素、白細(xì)胞增多等反應(yīng)動(dòng)脈非特異性炎癥的指標(biāo)；異常脂蛋白譜、氧化脂蛋白、抗低密度脂蛋白（LDL）抗體等。但各研究具體測定值差異較大，尚缺乏與斑塊病理分級(jí)一致的明確標(biāo)準(zhǔn)，其特異性欠佳。

    五、易損斑塊的相關(guān)因素分析

    分析年齡、性別、吸煙等因素與動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的相關(guān)性，有助于臨床醫(yī)生對(duì)相關(guān)患者進(jìn)行個(gè)體化的診療，使患者更多受益。

    年齡  2010年哈佛大學(xué)研究者開展的斑塊研究項(xiàng)目分析了從頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）中獲取的526個(gè)斑塊成分，比較年輕人和老年人的斑塊差異，發(fā)現(xiàn)年輕人斑塊中炎性細(xì)胞的滲出多于后者，而老年人斑塊中富含脂質(zhì)的壞死核（LRNC）和鈣化成分又多于后者。研究未發(fā)現(xiàn)易損斑塊和年齡的相關(guān)性。這一結(jié)果提示，老年人高發(fā)的腦血管病風(fēng)險(xiǎn)可能與其他因素相關(guān)。

    性別  斑塊的類型受性別差異的影響。在頸動(dòng)脈狹窄程度>50%的無癥狀患者中，男性的易損斑塊以更薄纖維帽和更大的LRNC為特征。而女性的易損斑塊類型為LRNC.這些差異可能有助于解釋卒中發(fā)病的性別差異。更大的LRNC傾向于造成斑塊破潰，而稍小的LRNC傾向于壞死。

    吸煙  相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸煙和年輕人相關(guān)性更大，提示吸煙可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，但是另有研究發(fā)現(xiàn)，斑塊的形態(tài)在吸煙者和非吸煙者無顯著差異。

    缺血癥狀的持續(xù)時(shí)間  斑塊的易損性和腦缺血癥狀的性質(zhì)和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。

    斑塊研究發(fā)現(xiàn)，斑塊的易損性在TIA后會(huì)持續(xù)而在一次卒中發(fā)生后會(huì)弱化。這項(xiàng)研究獲取不同患者發(fā)病180天后的斑塊成分，發(fā)現(xiàn)與卒中患者相比，TIA發(fā)作患者的斑塊內(nèi)有多炎性成分，提示斑塊的易損性。而卒中后患者的斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8表達(dá)減少，提示在卒中后，隨著時(shí)間推移，這類患者的斑塊進(jìn)行了重建，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定斑塊。

    六、易損斑塊的藥物干預(yù)措施

    他汀類藥物  他汀類藥物治療被認(rèn)為是現(xiàn)階段最有效穩(wěn)定易損斑塊的措施。這類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，減少斑塊內(nèi)的脂質(zhì)核、增厚纖維帽達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用。納維（Navi）等的研究表明，只有他汀類藥物可減少首次卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)。但是降脂治療需要引起注意的是，其不良反應(yīng)增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，這可能是由于降脂藥物將膽固醇結(jié)晶消除后，膽固醇結(jié)晶原來在血管壁上占據(jù)的孔隙被空出來所致。

    抗血小板藥物  在頸動(dòng)脈易損斑塊導(dǎo)致的腦血管病防止方面，氯吡格雷不僅具有強(qiáng)效抗血小板作用，還有明顯的抗動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)的作用。氯吡格雷主要通過與二磷酸腺苷（ADP）受體發(fā)生不可逆結(jié)合而競爭性抑制ADP.CARESS研究顯示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可減少癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的微栓子數(shù)量。對(duì)TIA、缺血性卒中等轉(zhuǎn)歸事件進(jìn)行的評(píng)價(jià)表明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可減少動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件的發(fā)生。因此，氯吡格雷可穩(wěn)定斑塊，減少腦血管病的發(fā)生。

    西洛他唑通過抑制血小板磷酸二酯酶活性，增加血小板內(nèi)環(huán)核苷酸含量，增強(qiáng)內(nèi)源性前列腺素I2,具有抗血小板聚集、逆轉(zhuǎn)斑塊的作用。

    其他藥物治療  在診斷冠心病易損斑塊的研究中，一些藥物穩(wěn)定斑塊的效果得到肯定，如抗氧化劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、低分子量肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等，這些藥物均有一定的抑制斑塊炎癥作用。其他藥物如抑制細(xì)胞凋亡劑、小核核糖核酸靶向治療、β腎上腺素能受體拮抗劑以及抗炎抗感染治療在穩(wěn)定斑塊中的作用逐漸受到人們的重視，但目前頸動(dòng)脈易損斑塊研究證據(jù)不足。

    值得一提的是，有研究顯示，中藥通心絡(luò)可降低血脂水平并抑制系統(tǒng)性炎癥，增加血管動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，其相關(guān)研究發(fā)表于《美國生理學(xué)雜志》，被該雜志同期刊發(fā)的編輯部評(píng)論稱“該研究突出強(qiáng)調(diào)了，對(duì)于具冠心病風(fēng)險(xiǎn)患者的管理，傳統(tǒng)中藥通心絡(luò)表現(xiàn)出了令人振奮的發(fā)展?jié)摿?rdquo;.