來自St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學家們，繪制出了細胞中p53如何結(jié)合其調(diào)控蛋白BCL-xL的結(jié)構(gòu)細節(jié)。細胞保護機器對抗了如驅(qū)動癌細胞迅速生長的突變一類的遺傳損傷，p53蛋白則是這一保護機器的一個關(guān)鍵激活因子。

    詳細了解這兩個分子組合在一起的機制將幫助科學家們設計出一些藥物，釋放癌細胞中的p53，觸發(fā)癌細胞**（凋亡）。

    來自St. Jude兒童研究醫(yī)院結(jié)構(gòu)生物學系的Richard Kriwacki博士和免疫學系的Douglas Green博士共同領導了這項研究。研究結(jié)果在線發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)域分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上。

    p53機器在細胞核和細胞質(zhì)中發(fā)揮功能，保護細胞對抗遺傳損傷。當這一機器檢測到無法修復的損傷時，細胞會釋放p53來觸發(fā)凋亡。在大約一半的癌癥中，p53突變導致這一機器無法運作，使得存在遺傳缺陷的癌細胞能夠進行增殖。

    BCL-xL是p53機器的一個重要抑制因子，其可結(jié)合p53和稱作為BH3蛋白的其他促凋亡因子抑制凋亡。

    Kriwacki 說：“尚不清楚BCL-xl執(zhí)行這種雙重抑制功能的分子細節(jié)。了解這些細節(jié)可使我們確定BCL-xl確切是如何通過與含BH3結(jié)構(gòu)域蛋白及p53蛋白互作來抑制凋亡的。”

    在他們的研究中，研究人員采用一種叫做核磁共振光譜學的結(jié)構(gòu)分析技術(shù)繪制出了p53結(jié)合BCL-xL的3D結(jié)構(gòu)。他們的實驗還詳細揭示了p53蛋白的DNA結(jié)合域在機器中承擔了雙重任務。它使得p53能夠附著到細胞核中的DNA上，幫助細胞修復遺傳損傷。在細胞質(zhì)中同一結(jié)構(gòu)域還充當了BCL-xL的結(jié)合點。

    Kriwacki說：“我們報告了一些新的結(jié)構(gòu)細節(jié)。提供了一些關(guān)鍵的認識，真正地解開了BCL-xl在抑制凋亡中的雙重作用。一方面其抑制了含BH3結(jié)構(gòu)域蛋白，一方面其抑制了p53。并且通過這些研究，我們確定了p53在細胞質(zhì)中的功能機制，補充了對于它在細胞核中的促凋亡作用的理解。”

    Kriwacki說，這些研究結(jié)果將幫助科學家們設計出一些抗癌藥物。在許多癌癥中，通過BCL-xL與p53結(jié)合阻止了其觸發(fā)凋亡。當前正在對一些讓BCL-xL結(jié)合無BH3結(jié)構(gòu)域蛋白的藥物展開測試。Kriwacki說，基于對p53結(jié)合BCL-xL的認識還可能開發(fā)出一些新藥阻止BCL-xL結(jié)合p53。

    他說：“我們的假設是，許多細胞都有正常的p53，但它卻被BCL-xL捆綁住。如果能夠?qū)⑺尫懦鰜?，它有可能在觸發(fā)凋亡中發(fā)揮作用。一種能夠阻斷BCL-xL雙重抗凋亡功能的藥物或許可以更好地誘導癌細胞凋亡。”

    Kriwacki認為這篇論文具有重要的意義，因為它強調(diào)了除細胞核之外，p53在細胞質(zhì)中所起的重要作用；他正在進一步的研究中試圖非常詳細地繪制出這一分子機器。