結(jié)直腸癌可能在人機(jī)內(nèi)最復(fù)雜的環(huán)境中發(fā)展，在那里人類細(xì)胞與大約10萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌共同生活，其中大部分細(xì)菌是未知的。在2014年圣地亞哥美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)年度會(huì)議上，來(lái)自Wistar研究所的研究人員提交的一份研究結(jié)果顯示，腸道的結(jié)腸“微生物”可以改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。

    他們的研究結(jié)果表明，沿著結(jié)腸的上皮細(xì)胞中的細(xì)菌毒力蛋白可能阻止DNA修復(fù)蛋白質(zhì)。該項(xiàng)研究開(kāi)啟了通過(guò)改變存在遺傳或者環(huán)境暴露風(fēng)險(xiǎn)人群的腸道內(nèi)細(xì)菌的構(gòu)成，改變結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的可能性。

    “有一個(gè)急劇的，未滿足的要求去研究新方法來(lái)確定結(jié)腸癌如何在腸道中形成的，以及什么觸發(fā)它變成了致命的形式，”Frank Rauscher教授（就職于Wistar研究所癌癥中心）說(shuō)。“我們認(rèn)為某些細(xì)菌蛋白質(zhì)可以促進(jìn)基因改變，這種改變?yōu)榻Y(jié)腸癌的進(jìn)展創(chuàng)造了條件。”

    盡管結(jié)直腸癌發(fā)病率已經(jīng)有所下降，可能與更廣泛的篩查有關(guān)，但是存活率沒(méi)有降低。據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)介紹，今年約有50000名美國(guó)人死于結(jié)直腸癌。“即使對(duì)參與結(jié)直腸癌的基因突變的了解已經(jīng)有了很大提高，但這并沒(méi)有帶來(lái)總生存期的延長(zhǎng)，”Rauscher說(shuō)。

    腸道細(xì)菌通常為其人類宿主提供了許多益處，幫助消化，更直接排除致病菌。然而，無(wú)論是“友好的”共生菌還是感染性的致病菌，都被證明可以減輕炎癥反應(yīng)，是由人類先天的免疫系統(tǒng)用于促進(jìn)愈合，預(yù)防感染蔓延的重要工具。

    在這些研究中，Rauscher和同事們通過(guò)給結(jié)腸上皮細(xì)胞注射由EPEC（致病性大腸埃希菌）細(xì)菌產(chǎn)生的抗炎癥蛋白質(zhì)。其中的一種蛋白質(zhì)，NLEE,是一種靶向TAB2的酶，一種參與NF-κB途徑化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)的人類支架蛋白質(zhì)。靶向TAB2導(dǎo)致腸道中大量炎癥活動(dòng)的失活。

    Rauscher和同事們利用NLEE尋找可以靶向的其它蛋白質(zhì)。值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)NLEE還具有阻斷關(guān)閉一種稱為ZRANB3蛋白質(zhì)的能力，其參與了DNA修復(fù)。如果細(xì)菌感染了結(jié)腸細(xì)胞，就不再修復(fù)它們受損的DNA,基因突變將會(huì)積累，這將促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)。

    此外，隨著邵峰博士試驗(yàn)室（北京生物科學(xué)研究所）的合作，他們證明了NLEE蛋白質(zhì)通過(guò)使這些蛋白質(zhì)甲基化攻擊TAB2和ZRANB3——本質(zhì)上是增加了一個(gè)甲基分子——使靶向蛋白質(zhì)呈現(xiàn)出來(lái)。NLEE專門攻擊TAB2和ZRANB3所謂的“鋅指”結(jié)構(gòu)，這是在許多其它蛋白質(zhì)中一種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)基序。當(dāng)研究人員確定NLEE結(jié)構(gòu)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)具體到某個(gè)特定的鋅指模式有一個(gè)深裂。EPEC感染結(jié)腸細(xì)胞的一項(xiàng)調(diào)查表明，這種鋅指模式對(duì)至少三個(gè)DNA修復(fù)酶是通用的，這表明NLEE在典型的預(yù)防癌癥生長(zhǎng)的結(jié)腸機(jī)制上有廣泛的影響力。

    “我們的研究表明某些感染性腸道細(xì)菌，通?？梢院?jiǎn)單引起胃部不適，在腸道細(xì)胞誘發(fā)基因改變（通過(guò)限制修復(fù)）能力，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)展，”Rauscher解釋。“這可能是限制了可以保護(hù)我們免受基因改變的腸道內(nèi)細(xì)菌的數(shù)量，隨著時(shí)間推移這些突變?cè)谀c道細(xì)胞內(nèi)堆積，造成癌癥發(fā)展。”

    根據(jù)Rauscher介紹，將腸道微環(huán)境看作是一個(gè)結(jié)腸癌孵化器是一種新方式，這取決于人類大腸常駐的和潛在感染的細(xì)菌類型和種類。Rauscher和同事們正在開(kāi)始進(jìn)一步驗(yàn)證他們假設(shè)的項(xiàng)目。