通過化療，放療，和手術(shù)治療III期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）已經(jīng)進(jìn)入平穩(wěn)時(shí)期，改善預(yù)后的關(guān)鍵將取決于臨床研究中的靶向治療試驗(yàn)，該類型試驗(yàn)有比較新穎的設(shè)計(jì)和較好耐受性的選擇，一位頂尖研究人員這樣介紹。

　　“盡管已經(jīng)有很多IV期非小細(xì)胞肺癌靶向藥物的進(jìn)展，這些藥物已進(jìn)入III期無活性證據(jù)的群體試驗(yàn)，”Bilal Piperdi教授在第8屆紐約年度肺癌研討會(huì)（2013年11月09日，紐約）上說。

　　“我們對(duì)這些患者做錯(cuò)了什么？” Piperdi問道。“在很多試驗(yàn)中，我們沒有通過影像學(xué)或分子標(biāo)記物事先選擇患者。這些藥物中的某些也會(huì)增加毒性，因此我們不得不查看臨床前數(shù)據(jù)，以確定這些藥物與化療和放療是否有協(xié)同作用，或者毒性太大以致能否添加。”

　　再者，這種非常多樣化的群體試驗(yàn)會(huì)變得更有效，（1）他們質(zhì)量控制的特性確保了放射經(jīng)協(xié)議給予，因?yàn)檫@些方案的偏差會(huì)導(dǎo)致較差的預(yù)后；（2）當(dāng)最有效的藥物，諸如靶向藥物，必要時(shí)要提前給予；（3）不增加放療的劑量，而是針對(duì)靶向腫瘤變的更精確；（4）化療/放療后已經(jīng)治愈的患者從維持治療藥物的試驗(yàn)中忽略掉，Piperdi解釋。

　　在Piperdi的介紹中，他專注于IIIA或IIIB期，局部晚期，手術(shù)切除或不能切除的，中位生存期為11～22個(gè)月的，有5%～24%的5年存活率，同時(shí)需要聯(lián)合方式的治療方案的患者。Piperdi在該試驗(yàn)中論述了目前關(guān)于III期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療測(cè)序已經(jīng)形成的想法（化療和/或放療，通常是并行的，在某些情況下會(huì)分術(shù)前/術(shù)后），同時(shí)也總結(jié)了近期探討靶向藥物在這種疾病中應(yīng)用的一些研究。

　　調(diào)整治療標(biāo)準(zhǔn)

　　多項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)患者中，沒有必要在化療/放療后實(shí)施手術(shù)，Piperdi說。III期INT 0139試驗(yàn)表明，同步化療/放療后實(shí)施手術(shù)比持續(xù)化療/放療在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有明顯的有效性，早期患者也會(huì)同時(shí)有較好預(yù)后，Piperdi指出。N0任何T分期5年存活率是41%，而N1-3任何T分期的患者是24%。

　　另一個(gè)III期試驗(yàn)，EORTC 08941，顯示不能手術(shù)切除的IIIA期N2 NSCLC患者，經(jīng)誘導(dǎo)化療序貫手術(shù)或者放療的治療也有類似的結(jié)果，Piperdi指出。

　　同時(shí)，一項(xiàng)隨機(jī)，III期多國(guó)試驗(yàn)，采用順鉑+紫杉醇序貫放療，或者手術(shù)然后放療的方案，該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在該方案中實(shí)施手術(shù)沒有顯著地統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，除了腺癌或者T1N2病變的患者。

　　化療后手術(shù)是在一小群IIIA N2 NSCLC患者中需要，Piperdi說，對(duì)于這些患者，一項(xiàng)III期SAKK 16/00試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化療后加入新輔助放療沒有帶來獲益。

　　不過，這很難確定哪些患者需要從手術(shù)中獲益，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)可能有助于解決這一問題，Piperdi說。舉例來說，II期ECOG E3512研究，或者M(jìn)INT，對(duì)符合手術(shù)條件的患者，將會(huì)早期使用PET和CT掃描嘗試預(yù)測(cè)新輔助治療是否提前帶給這種疾病通過手術(shù)增加良好預(yù)后的機(jī)會(huì)，Piperdi解釋。

　　探索靶向藥物

　　目前，III期群體試驗(yàn)已經(jīng)表明，在標(biāo)準(zhǔn)治療同時(shí)或者之后給予靶向藥物不太成功，Piperdi說。例如，雖然單克隆抗體西妥昔單抗已經(jīng)證明了當(dāng)與放療聯(lián)合時(shí)的某些承諾，但當(dāng)與放療和化療一起聯(lián)合時(shí)，沒有給患者帶來獲益。

　　2010年，一項(xiàng)II期N0422試驗(yàn)在老年人和III期NSCLC狀態(tài)表現(xiàn)不佳的患者中測(cè)試西妥昔單抗和放療，發(fā)現(xiàn)總存活率提高。接下來的一年，更有力的聯(lián)合治療有效性的證據(jù)會(huì)在II期RTOG 0324研究中報(bào)告。

　　但是，一項(xiàng)III期研究，RTOG 0617，西妥昔單抗沒有增加同步放療/放療的好處，Piperdi說。該試驗(yàn)將60 Gy的標(biāo)準(zhǔn)放療劑量與74 Gy劑量進(jìn)行了比較，表明較低劑量的放療會(huì)獲得較好的預(yù)后。

　　西妥昔單抗的結(jié)果略好于另一個(gè)研究聯(lián)合治療的試驗(yàn)。II期試驗(yàn)CALGB 30407，研究了一種新型的化療方案（培美曲塞+卡鉑），聯(lián)合70 Gy放療，聯(lián)合或者不聯(lián)合西妥昔單抗的治療，試驗(yàn)人群是局部晚期，不可切除的NSCLC。然而18個(gè)月的總存活率稍微低于西妥昔單抗組，中位總生存期和18個(gè)月的無疾病生存期在西妥昔單抗組中略有改善，該項(xiàng)試驗(yàn)的研究者鼓勵(lì)這種方案實(shí)施進(jìn)一步研究。

　　另一種藥物吉非替尼對(duì)晚期NSCLC患者早期有效，但是在最近一個(gè)試驗(yàn)中表現(xiàn)不佳，Piperdi說。一項(xiàng)III期SWOG 0023試驗(yàn)，在化療/放療后給予吉非替尼作為維持治療序貫多西他賽，與安慰劑組相比對(duì)中位總生存期影響較小。Piperdi表示這些結(jié)果是由于缺乏選擇最有可能對(duì)藥物反應(yīng)的試驗(yàn)受者導(dǎo)致的。

　　注意避免毒副聯(lián)合的必要性，Piperdi補(bǔ)充道，這是通過一項(xiàng)貝伐珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)厄洛替尼和同步化療/放療的I/II期研究強(qiáng)調(diào)的，該試驗(yàn)結(jié)果于去年公布。不良反應(yīng)事件包括很高比例的鱗狀形病變的患者肺部出血，氣管食管瘺，和其它毒副反應(yīng)；這樣一來，應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療/放療是“被排除在一種適當(dāng)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)之外”了，其中的一些是在進(jìn)行中，Piperdi說。

　　不斷發(fā)展的試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　最近的一些III期NSCLC試驗(yàn)特點(diǎn)比較新穎，而且更有前景，Piperdi說。提前使用潛在的靶向治療的想法在一項(xiàng)III期EURTAC試驗(yàn)中取得較好的結(jié)果。預(yù)先選定EGFR基因突變的患者，前期給予厄洛替尼，其中65%有可觀緩解率，比前期接受化療的患者（16%可觀緩解率）有更好的預(yù)后。

　　在等候試驗(yàn)結(jié)果時(shí)也會(huì)通過特征性分子靶向選擇患者，一項(xiàng)III期RTOG 1308/A 31101研究，這些EGFR突變腫瘤或者EML4-ALK融合陽性腫瘤的患者前期會(huì)分別化療/放療聯(lián)合或者不聯(lián)合厄洛替尼或者crizotinib。在韓國(guó)一項(xiàng)類似的試驗(yàn)中，患者根據(jù)EGFR狀態(tài)分層分別給予厄洛替尼或化療同步放療，Piperdi說。

　　一項(xiàng)II期EVENT試驗(yàn)，EGFR陽性的患者將接受新輔助厄洛替尼治療，然后通過PCT掃描重新分期，確定他們復(fù)合手術(shù)條件。該試驗(yàn)的目的是找出前期最有效的治療是否能會(huì)導(dǎo)致縱隔淋巴結(jié)清除率在30%左右，Piperdi說。同時(shí)PAINT（III期NSCLC患者PET調(diào)整為IMRT）研究，基于代謝腫瘤體積用PET掃描來確定IMRT的劑量。

　　最后，最近一項(xiàng)III期免疫試驗(yàn)，START (EMR 63325-001)研究，也強(qiáng)調(diào)患者選擇重要性，Piperdi說。在該項(xiàng)試驗(yàn)中，同步化療/放療后接受免疫疫苗Stimuvax（L-BLP25）作為維持治療的患者，相比于安慰劑組，經(jīng)歷10個(gè)月的生存獲益。接受Stimuvax后序貫化療和放療的患者比服用安慰劑的受試者有更差的預(yù)后。這種現(xiàn)象將被進(jìn)一步研究，他表示道。

　　“希望這些試驗(yàn)可以提出一些新的重要的治療方案，”Piperdi說。“至少，在這些亞組中，前期給予靶向治療會(huì)有所幫助。”