病史及診療經(jīng)過

　　患兒男，12歲，主因“反復(fù)發(fā)作性視物不清伴頭暈頭痛抽搐”2年入院。

　　現(xiàn)病史

　　2年前

　　患兒無明顯誘因突然出現(xiàn)頭暈頭痛伴視物不清，嘔吐4~5次，為非噴射性；數(shù)小時(shí)后，出現(xiàn)抽搐，神志不清，雙眼上翻，頭頸后仰伴抖動(dòng)，手足及四肢節(jié)律性抽搐，持續(xù)5分鐘后抽止，神志轉(zhuǎn)清，反復(fù)發(fā)作共3次。次日，患兒以“抽搐待查”入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。病前否認(rèn)感染、發(fā)熱、外傷及預(yù)防接種史。入院后，體溫37.3 ℃,神經(jīng)系統(tǒng)查體、腦脊液（CSF）檢查、病毒抗體及頭顱磁共振成像（MRI）未見異常，24小時(shí)動(dòng)態(tài)腦電圖（EEG）示清醒及睡眠期各導(dǎo)聯(lián)或左右半球交替爆發(fā)數(shù)次高波幅慢波、尖慢波活動(dòng)。診斷“病腦”，予抗感染和降顱壓治療，13天后痊愈出院。

　　出院后8個(gè)月

　　患兒再次出現(xiàn)類似發(fā)作，視頻EEG示，兩側(cè)大腦半球多次陣發(fā)尖波、尖慢、棘慢綜合波，頭顱CT、MRI、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）均未見異常，診斷“病腦后癲癇”，予卡馬西平300 mg/d抗癲癇治療。

　　此后，每次感冒或勞累后即出現(xiàn)頭痛伴視物模糊、抽搐發(fā)作。

　　1年前

　　患兒至我院神經(jīng)內(nèi)科門診就診，復(fù)查視頻EEG示，兩側(cè)枕、后顳導(dǎo)聯(lián)可見頻繁陣發(fā)中高波幅棘波、棘慢波，時(shí)有波及全導(dǎo)。診斷“癲癇”，換用奧卡西平并逐漸加至足量。

　　半年前

　　患兒因發(fā)熱出現(xiàn)頭痛、視物模糊和嘔吐，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查頭顱MRI示，右側(cè)枕葉大片腦回狀異常信號(hào)，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化（圖1~3）。CSF檢查未見異常，24小時(shí)視頻EEG示，清醒及睡眠期各導(dǎo)成簇爆發(fā)或左右半球交替散在爆發(fā)數(shù)次高波幅慢波、尖慢波活動(dòng)，以雙側(cè)頂枕、中后顳葉為著；監(jiān)測(cè)中有發(fā)作性視力模糊和頭痛，同期EEG未見異常。再次就診我院。

　　輔助檢查示，肌酶輕度升高，肌酸激酶430 IU/L ，乳酸脫氫酶309 IU/L，堿性磷酸酶166 U/L，肌酸激酶同工酶31 IU/L；血乳酸6.8~13.3 mmol/L （正常值＜2.0 mmol/L ）；肝腎功、血糖、血氨，CSF常規(guī)、生化均正常；眼底、 ECG、超聲心動(dòng)圖均正常；肌電圖未見特征性改變；視頻EEG示兩側(cè)枕、后顳導(dǎo)聯(lián)可見頻繁陣發(fā)中高波幅棘波、棘慢波，并時(shí)有波及全導(dǎo)。

　　發(fā)育及家族史

　　患兒為第1胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，圍產(chǎn)期無異常，智力體力發(fā)育正常。平時(shí)易乏力，跑步慢。

　　對(duì)該家系中4代34人進(jìn)行調(diào)查，共留取19人血尿液標(biāo)本。結(jié)果顯示，11例母系家族成員存在mtDNA A3243G點(diǎn)突變。其中表現(xiàn)為線粒體腦病乳酸酸中毒及卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS） 2例（1例死亡），糖尿病合并偏頭痛1例，單純偏頭痛 4例，無癥狀攜帶者3例，高血壓合并腦卒中1例。

　　患兒外祖母50歲時(shí)出現(xiàn)耳聾，70歲時(shí)患高血壓，腦卒中3次。

　　患兒母親42歲，平時(shí)有發(fā)作性頭暈頭痛，近2年出現(xiàn)乏力、耳鳴和記憶力下降，便秘，患白癜風(fēng)。

　　患兒大姨30歲時(shí)出現(xiàn)聽力下降，反應(yīng)遲鈍；40歲出現(xiàn)頭痛、頭暈伴暈厥發(fā)作；44歲出現(xiàn)視力下降，聽力喪失；48歲時(shí)出現(xiàn)抽搐，頭顱MRI示，右側(cè)大腦半球異常信號(hào)，長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，病灶邊界不清，周圍水腫及占位效應(yīng)明顯，中線左移，腦回腫脹明顯，病灶無增強(qiáng)，診斷“局限性腦炎”，經(jīng)抗感染治療后癥狀緩解；此后反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、嘔吐、嗜睡及昏迷，經(jīng)抗感染降顱壓等對(duì)癥治療后癥狀能緩解；進(jìn)行性消瘦、納差、呆滯、便秘及尿潴留，52歲時(shí)因多器官功能衰竭死亡。

　　患兒父親體健。

　　診斷與治療

　　根據(jù)既往臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，考慮MELAS可能性大。查線粒體DNA（mtDNA）示 tRNAleu（UUR）3243 A→G 39.1% 突變，支持MELAS診斷。

　　在治療方面，予富含中鏈脂肪酸和維生素飲食，少量多餐；平日口服奧卡西平抗癲癇，左旋肉堿30~50 mg/（kg·d）、輔酶Q10 5~15 mg/（kg·d）、維生素B2100 mg/d、精氨酸2 g/d、硫辛酸400 mg/d和維生素B1100 mg/d治療。

　　發(fā)作時(shí)靜點(diǎn)能量合劑，包括三磷酸腺苷 80 mg、輔酶A 200單位、維生素C 2 g/d、精氨酸及左旋肉堿等。

　　治療后病情漸好轉(zhuǎn)，近來無發(fā)作，病情無加重。

　　結(jié)語

　　頭痛和驚厥都是兒科較常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也是線粒體腦肌病的首發(fā)癥狀，因此，當(dāng)二者同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，鑒別診斷應(yīng)考慮到線粒體病可能。

　　癲癇是神經(jīng)科常見病之一，任何1例診斷癲癇的病例均應(yīng)積極尋找病因，對(duì)于智力正常、頭顱MRI正常而抗癲癇治療效果不好患者或出現(xiàn)其他癥狀時(shí)，不應(yīng)除外代謝病診斷，應(yīng)及時(shí)復(fù)查頭顱MRI，并進(jìn)行代謝病檢查。

　　討論

　　病例特點(diǎn)及診斷思路

　　患兒為學(xué)齡兒童，病前智力體力發(fā)育正常，急性起病，首發(fā)以頭痛、視物不清、嘔吐及抽搐為主，入院后低熱，頭顱影像學(xué)檢查正常，EEG示癇樣放電，盡管CSF檢查及病原學(xué)檢查陰性，當(dāng)時(shí)診斷“病腦”和“癲癇”的思路是正確的，其后抗癲癇治療也是得當(dāng)?shù)?。但抗癲癇效果不好，發(fā)作與感染和勞累有關(guān)，且每次發(fā)作均出現(xiàn)視物不清，醫(yī)師應(yīng)抓住此線索進(jìn)一步尋找病因，特別當(dāng)病情進(jìn)行性加重或出現(xiàn)新癥狀時(shí)，對(duì)既往正常的化驗(yàn)結(jié)果應(yīng)及時(shí)復(fù)查，以免漏診。

　　患兒在首次發(fā)病1年半后復(fù)查MRI出現(xiàn)異常，可排除最初“病腦”診斷，考慮為顱內(nèi)出現(xiàn)新病灶引起“繼發(fā)性癲癇”。根據(jù)MRI特點(diǎn)，一側(cè)顳頂枕葉類梗塞樣改變，首先考慮MELAS，經(jīng)血乳酸和mtDNA檢查，明確診斷。

　　延遲診斷原因分析

　　患兒從首次出現(xiàn)癥狀到確診歷時(shí)1年半，原因?yàn)?① 因患兒病前智體力發(fā)育正常，急性起病，醫(yī)師忽視代謝病檢查；② 患兒肌酶升高未引起醫(yī)師重視；③ 家族母系成員的癥狀及患兒平日易乏力、跑步慢表現(xiàn)，未引起家屬注意并告知醫(yī)師；④ 患兒身材矮小，頸背四肢體毛增多，未引起重視；⑤ 病初MRI正常是導(dǎo)致延遲診斷的主要原因。

　　MELAS疾病特點(diǎn)

　　母系遺傳  MELAS為線粒體腦肌病最常見類型，兒童多見，好發(fā)于5～15歲，80%因mtDNA 3243A突變?yōu)镚所致。在胚胎形成過程中，**線粒體DNA被降解，只保留卵子線粒體DNA，故線粒體基因突變?yōu)槟赶颠z傳。

　　癥狀多樣  MELAS表現(xiàn)復(fù)雜多樣，如偏癱、發(fā)熱、昏迷、失語、癲癇、癡呆、眼瞼下垂、眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、周期性腦病、視聽障礙、偏頭痛、嘔吐、乏力、性早熟、甲低、多毛和身材矮小等。研究顯示，MELAS患者臨床表現(xiàn)不一，可毫無癥狀，亦可出現(xiàn)全部癥狀（40%）。

　　診斷困難  因本病臨床表現(xiàn)和化驗(yàn)結(jié)果缺乏特異性，診斷困難。頭顱影像學(xué)檢查顳頂枕部出現(xiàn)非血管分布性梗塞和（或）對(duì)稱性蒼白球鈣化，可為診斷提供重要線索。

　　本患兒每次發(fā)作伴視物不清，提示枕葉病變。但此改變亦可見于腦梗塞、膠質(zhì)瘤、腦挫裂傷、腦炎或其他代謝病患者，故應(yīng)與上述疾病鑒別。據(jù)反復(fù)發(fā)作性特點(diǎn)及頭顱MRI出現(xiàn)進(jìn)行性異常，可除外上述診斷。

　　北京兒童醫(yī)院對(duì)277例疑似線粒體腦肌病患兒進(jìn)行mtDNA A3243G篩查，發(fā)現(xiàn)19例突變陽性，突變比例為9%~85.9%，17例臨床診斷MELAS，以發(fā)熱、驚厥、乏力和視物不清為主要表現(xiàn)，身材矮小、多毛伴高乳酸血癥為特點(diǎn)，首次發(fā)病時(shí)易被誤診為腦炎（10/17）、腦梗塞（2/17）和煙霧?。?/17）。對(duì)11個(gè)家系中母親和同胞進(jìn)行調(diào)查和A3243G突變篩查，發(fā)現(xiàn)6例母親和4例同胞存在突變，比例分別為3%~50%和19.3%~41.5%，均無臨床表現(xiàn)。

　　統(tǒng)計(jì)分析示，A3243G突變比例與發(fā)病和就診年齡呈負(fù)相關(guān)，與病程和病情輕重?zé)o相關(guān)性。隨著年齡增長(zhǎng)，血中突變比例呈下降趨勢(shì)，可出現(xiàn)假陰性。

　　尿液篩查檢出率高  在本家系研究中，當(dāng)血中突變比例檢測(cè)為0時(shí)，尿液中仍測(cè)得有突變，故同時(shí)送檢尿液可防止漏診，提高無癥狀攜帶者檢出率，為進(jìn)行追蹤觀察和遺傳咨詢提供依據(jù)。近期研究表明，尿液或毛囊中A3243G突變率高于外周血，可做為無創(chuàng)篩查手段，尤其是對(duì)家系中無癥狀者進(jìn)行篩查。