為老年人聯(lián)合處方克拉霉素（或紅霉素）與經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶3A4（CYP3A4）代謝的他汀類藥物，會(huì)增加服用者出現(xiàn)他汀類藥物毒性的風(fēng)險(xiǎn)--2013年6月17日，《內(nèi)科學(xué)年鑒》（Ann Intern Med）雜志在線發(fā)表了來自加拿大安大略省倫敦健康科學(xué)中心、倫敦腎臟臨床研究單位的阿米蒂·M·帕特爾博士及其同事的上述研究結(jié)果。

    同日，來自美國康涅狄格州哈特福德醫(yī)院的保羅·湯普森博士告訴Medscape醫(yī)學(xué)新聞?dòng)浾哒f："盡管絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加很小，但人們要為一個(gè)正在使用他汀類藥物的人處方"××霉素"類藥物時(shí)，還是應(yīng)該保持謹(jǐn)慎".（湯普森博士是哈特福德醫(yī)院心內(nèi)科的主任，沒有參與上述研究。）

    研究背景及概況

    他汀類藥物主要用于血脂異常及心血管疾病的防止，每年被處方服用者數(shù)以百萬計(jì)。盡管總體而言其具有良好的安全性，但美國食品和藥品管理局已發(fā)出警告，要求人們注意常用的他汀類藥物與用于HIV感染和肝炎治療的抗病毒藥物之間潛在的相互作用。此外，與阿奇霉素不同，克拉霉素和紅霉素可抑制CYP3A4,而且這種抑制可導(dǎo)致那些經(jīng)由CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增加。

    上述研究的共同作者、同樣來自倫敦健康科學(xué)中心的阿米蒂·X·加格博士在一個(gè)新聞發(fā)布會(huì)上介紹說："他汀類藥物是北美地區(qū)處方最多的一類藥物，其與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素被聯(lián)合處方的情況，到現(xiàn)在為止仍很常見。而這種聯(lián)合間潛在藥物相互作用的臨床、及其以人口為基礎(chǔ)的作用后果，目前仍不清楚。"正是為了加深對(duì)這一問題的認(rèn)識(shí)，他們才進(jìn)行了該項(xiàng)研究。

    該研究的主要對(duì)象為：安大略省2003到2010年間年齡超過了65歲的、連續(xù)的他汀類藥物使用者。研究者評(píng)估了這些人在聯(lián)用克拉霉素（n=72591）、或紅霉素（N=3267）后，他汀類藥物毒性的發(fā)生率；并將其與那些聯(lián)用了阿奇霉素（N=68478）的他汀類藥物使用者進(jìn)行了對(duì)比。研究的主要終點(diǎn)是：上述研究對(duì)象在應(yīng)用抗生素處方后30天內(nèi)因橫紋肌溶解癥而住院的狀況。

    研究結(jié)果顯示：在該研究中最常被處方的他汀類藥物是阿托伐他?。ㄕ嫉?3%），其次是辛伐他汀和洛伐他汀。與阿奇霉素相比，克拉霉素或紅霉素與他汀類藥物聯(lián)用與其更高的因橫紋肌溶解癥而住院的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加值為0.02%,相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為2.17.此外，與阿奇霉素相比，聯(lián)用克拉霉素或紅霉素者的急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)及其全因死亡率也有增加。

    研究的局限性及其意義

    湯普森博士介紹說："該研究的主要優(yōu)點(diǎn)在于其研究規(guī)模的大??；而主要的不足則為，研究的對(duì)照組是阿奇霉素，這就意味著研究者推定了用藥風(fēng)險(xiǎn)的增加是由于CYP代謝改變所致。所以，該研究應(yīng)該有一個(gè)非藥物對(duì)照組。"

    在回顧了上述研究之后，內(nèi)外全科醫(yī)學(xué)士塔拉。A.柯立芝告訴Medscape醫(yī)學(xué)新聞?wù)f："雖然終末期腎功能衰竭的患者被排除在外，但在該研究人群中，有關(guān)糖尿病患者出現(xiàn)此類副作用的數(shù)據(jù)將很有用處，因?yàn)檫@些人出現(xiàn)他汀類藥物所致橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)也很大".柯立芝供職于英國格拉斯哥皇家醫(yī)院腎病科，是英國國民醫(yī)療服務(wù)制度的腎臟病專家。

    正如研究作者所承認(rèn)的那樣，該研究的其它不足包括：①研究設(shè)計(jì)屬于觀察性研究；②研究結(jié)果可能不適用于非老年人；③沒能對(duì)受試個(gè)體與每一種經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物的相互作用，做出有意義的評(píng)估；④由于診斷指標(biāo)的敏感性差，研究可能低估了橫紋肌溶解癥絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的增加等。

    該研究的主要作者帕特爾博士說："盡管這種因藥物間相互作用所導(dǎo)致的住院，僅在安大略省就有數(shù)百例，但它還是可以預(yù)防的。我們的研究結(jié)果為這些常用的處方藥提供了重要的安全信息，即：當(dāng)為上述他汀類藥使用者處方克拉霉素或紅霉素時(shí)，應(yīng)考慮相應(yīng)的預(yù)防措施，例如，在抗生素治療期間停用他汀類藥物、加強(qiáng)對(duì)使用者不良事件的監(jiān)測(cè)、或者使用與這些他汀類藥無相互作用的抗生素等。"

    該研究作者建議：應(yīng)使用計(jì)算機(jī)軟件和免費(fèi)的在線藥物相互作用程序，以增加老年人在接受多藥治療時(shí)用藥的整體安全性；并應(yīng)通過多學(xué)科協(xié)作，對(duì)藥物間不良的相互作用進(jìn)行早期預(yù)防。而湯普森博士則認(rèn)為：除此之外，還應(yīng)有更多的類似研究，以驗(yàn)證上述研究的結(jié)果".

    針對(duì)上述研究，柯立芝博士總結(jié)說：

    "盡管沒有人會(huì)否認(rèn)他汀類藥物的巨大健康受益，但此類藥物在人群中如此大規(guī)模使用的事實(shí)，要求處方醫(yī)生在為患者添加新的藥物時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。雖然早在10年前，美國藥品管理局即發(fā)布了第一個(gè)有關(guān)他汀類藥物應(yīng)用的藥物警戒警告；美國心臟病學(xué)院/美國心臟協(xié)會(huì)/國家心、肺和血液研究所也聯(lián)合發(fā)布了相關(guān)的臨床咨詢聲明，但他汀類藥物與克拉霉素（或紅霉素）聯(lián)合處方的現(xiàn)象至今依然存在，這不禁會(huì)讓人感到失望。而該研究顯示上述聯(lián)用現(xiàn)象隨時(shí)間的推移有所下降，則令人稍感安慰。