背景

自從2011年Y藥(ipilimumab，伊匹木單抗)獲得FDA批準(zhǔn)用于惡性黑色瘤的治療以及2014年O藥(nivolumab，納武利尤單抗)與K藥(pembrolizumab ，帕博利珠單抗)相繼在惡性黑色素瘤中獲批以來，以針對CTLA-4與PD-1/L1為代表的免疫檢查點治療（以下簡稱免疫治療）一路勢如破竹，不僅實現(xiàn)了從腫瘤二線，一線，術(shù)后輔助治療甚至新輔助治療領(lǐng)域的全覆蓋，而且在適應(yīng)癥上囊括了臨床中大部分的實體瘤，毫無爭議在不到10年的時間極大改寫了腫瘤治療的藍(lán)圖，為越來越多的患者帶來了長期生存的信心與希望。

除了單藥使用或者聯(lián)合化療以外，免疫治療還有其它重要的治療模式，而其中的雙免疫阻斷療法毫無疑問就是一把尖刀。 截至目前，雙免疫阻斷療法已經(jīng)在包括惡性黑色瘤，具有MSI-H/dMMR(高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺失)的結(jié)直腸癌，腎癌，惡性胸膜間皮瘤，晚期肝癌，晚期非小細(xì)胞肺癌共6種腫瘤中獲批。此外，雙免疫阻斷模式還在很多其它實體瘤，比如食管癌，小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，膽管癌，軟組織肉瘤等瘤種中進(jìn)行療效與安全性的研究，初步療效可期。 除了適應(yīng)癥有望進(jìn)一步擴(kuò)大以外，相比于單免疫的諸多缺陷以及聯(lián)合化療帶來的嚴(yán)重毒副反應(yīng)比如消化道反應(yīng)，骨髓抑制等，雙免疫阻斷療法還有望實現(xiàn)真正意義上的“去”化療，用于PD-L1低表達(dá)，肝轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移等特殊人群的治療，甚至在克服PD-1耐藥方面發(fā)揮作用，這些證據(jù)都表明雙免疫阻斷療法在免疫治療中的巨大潛力以及廣闊的應(yīng)用前景。 雖然雙免疫阻斷模式早在2015年就被FDA批準(zhǔn)用于晚期惡性黑色瘤的一線治療，而該治療模式于今年9月份才在國內(nèi)獲批用于晚期惡性胸膜間皮瘤的一線治療，這也間接表明國內(nèi)外顯然在免疫治療領(lǐng)域存在一定的差距。 基于此，在下文中，我們將從臨床應(yīng)用的角度對雙免疫阻斷模式進(jìn)行剖析，希望能夠?qū)Υ蠹业呐R床應(yīng)用提供一定的幫助。

雙免疫的基本原理

無數(shù)的研究已經(jīng)證實，相比于正常人而言，腫瘤患者的免疫能力普遍低下。然而，腫瘤患者其實自身并不是沒有免疫能力，只是其免疫能力被機(jī)體的一些負(fù)性檢查點鎖住了，比如CTLA-4,PD-1/L1等。如果使用相應(yīng)的藥物比如PD-1抗體將鎖鏈打開的話，腫瘤患者自身的免疫能力就能被釋放出來，從而特異性的攻擊腫瘤。 事實上，鎖住腫瘤患者免疫能力的不止有PD-1這一把鎖，在PD-1的上游還有另一把鎖，也就是CTLA-4，如果將CTLA-4與PD-1同時阻斷實現(xiàn)所謂的“雙管齊下”的話，機(jī)體所釋放出的免疫能力就會更多，從而能夠發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性，這便是雙免疫阻斷療法的基本原理所在。

目前，除了這兩個被廣泛報道的免疫檢查點以外，還有其它一些檢查點也被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)與報道出來，比如TIGHT , LAG-3等，所以在今后，我們也很可能會看到PD-1與不同的其它免疫檢查點抑制劑進(jìn)行聯(lián)合，比如抗TIGHT抗體，LAG-3抗體等，而不僅僅只有在當(dāng)前一枝獨秀的O+Y藥組合，即經(jīng)典的nivolumab+ipilimumab (納武利尤單抗+伊匹木單抗，PD-1/L1+CTLA-4)。

雙免疫療法的優(yōu)勢

1.長生存獲益 

免疫治療的一個主要特點就是療效持久，但是單免的療效有限，而雙免疫阻斷則能很好的進(jìn)行補(bǔ)充。以惡性黑色素瘤為例，當(dāng)前關(guān)于雙免應(yīng)用于晚期腫瘤隨訪時間最長的臨床研究就是checkmate067[1]，也就是雙免療法首次獲批的臨床研究。在最近公布的checkmate067長達(dá)6.5年的隨訪數(shù)據(jù)中，晚期惡性黑色瘤患者使用雙免療法（O藥+Y藥)的6.5年生存率高達(dá)50%以上，也就是說有近一般的患者有機(jī)會活過六年半，而這樣神奇的療效在雙免疫療法沒有誕生之前是幾乎完全不敢想象的。 如果說惡性黑色瘤只是傳統(tǒng)意義上的小瘤種，那么雙免疫療法在實體瘤第一大瘤種-肺癌的表現(xiàn)其實也可圈可點，在最近更新的checkmate-227[2]（O藥+Y藥）4年的隨訪數(shù)據(jù)中，晚期肺癌使用雙免疫療法4年的生存率可達(dá)24%，而傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療4年的生存率僅10%，這些有力的證據(jù)都表明，雙免疫療法確實能夠給一部分患者帶來長期的生存獲益。

2.“去”化療變?yōu)楝F(xiàn)實

目前免疫治療單藥在二線治療的有效率僅20%，提示免疫治療的療效有很大的改善空間。盡管尋找所謂的優(yōu)勢人群確實能夠提高療效，比如PD-L1以及TMB高表達(dá)的人群，但是在當(dāng)前，改善免疫治療療效比較現(xiàn)實的方式可能還是聯(lián)合治療，比如聯(lián)合化療，雙免疫阻斷療法等。 雖然免疫治療+化療這一治療模式的療效在臨床中被廣泛證實，但是免疫治療聯(lián)合化療所帶來的毒副反應(yīng)仍然不可小覷，比如惡心，嘔吐等消化道反應(yīng)以及貧血，血小板減少，白細(xì)胞減少等骨髓抑制，而且很有可能會影響患者的生活質(zhì)量。此外，盡管作用機(jī)制不一樣，免疫治療與化療都可能會導(dǎo)致肝炎，腎炎，腸炎甚至血液學(xué)毒性，所以，這也給臨床在毒副反應(yīng)的鑒別與處理上帶來了一定的難度。 最后，盡管目前還無法對這兩種聯(lián)合治療模式的療效與安全性進(jìn)行頭對頭的比較研究，但是，從“去化療”角度來講，雙免疫阻斷模式確實可視為一種行之有效的治療手段。

3.治療腦轉(zhuǎn)移

除了在為惡性黑色瘤，晚期非小細(xì)胞肺癌的一般人群帶來長期生存獲益以外，雙免疫療法對腦轉(zhuǎn)移可能同樣有效，而目前PD-1單藥在腦轉(zhuǎn)移的治療依據(jù)明顯不足。舉例說明，最近更新的checkmate-204研究顯示，雙免疫療法能夠為無癥狀的惡性黑色瘤腦轉(zhuǎn)移患者帶來較高的療效，有效率可達(dá)50%以上，而對有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者也有20%左右的療效，這也實際上表明，腦轉(zhuǎn)移的患者也很可能是雙免疫阻斷模式的獲益人群，只是需要注意的是，臨床在選擇腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行治療的時候，最好首選無癥狀的患者，從而盡可能的確保療效。

4.逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥

盡管免疫治療能帶來相對持久的生存獲益，但類似于任何抗腫瘤治療藥物，耐藥的發(fā)生將不可避免?？紤]到免疫微環(huán)境的復(fù)雜性，目前免疫治療耐藥機(jī)制研究以及后續(xù)的處理模式已成為臨床的重點與難點，而雙免疫療法的出現(xiàn)有望為免疫治療耐藥的克服帶來新的希望。比如最近陸續(xù)被報道的臨床研究結(jié)果顯示，對于既往曾接受PD-1單藥治療（比如O藥，K藥等）的晚期惡性黑色素瘤患者，耐藥后再使用雙免疫阻斷（即O藥+Y藥）仍有30%的患者有效，而僅使用Y藥的話，其有效率不足10%，表明雙免疫阻斷有望成為逆轉(zhuǎn)耐藥的重要治療模式。

鑒于雙免疫阻斷療法在克服免疫耐藥方面的潛在價值，其它雙免疫組合的臨床研究（比如PD-1+TIGHT，PD-1+LAG3等）儼然已經(jīng)成為了當(dāng)前免疫治療的研究熱點與方向。 如何降低毒副反應(yīng) 盡管雙免疫阻斷模式存在諸多優(yōu)勢，但是，雙免疫阻斷一個不可忽視的問題就是其潛在的毒副反應(yīng)，這也很可能就是該治療模式在當(dāng)前還未在國內(nèi)臨床大范圍推廣與普及的主要原因之一。事實上，早期的代表性臨床研究比如checkmate-067的數(shù)據(jù)確實顯示，O+Y（1mg/kg+3mg/kg，也即經(jīng)典的1+3作用模式）的嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率可達(dá)60%。 但是，隨著免疫治療的快速發(fā)展以及研究的不斷深入，越來越多的研究開始試圖通過探索不同的劑量組合來降低雙免疫嚴(yán)重毒副反應(yīng)。Checkmate-511[3]研究無疑是代表性的例子，該研究就首次直接比較了O+Y藥兩種不同的劑量組合（1mg/kg+3mg/kg，也即經(jīng)典的1+3作用模式對比3mg/kg+1mg/kg）在晚期惡性黑色素瘤患者中的療效與安全性，對比于1+3的治療模式所引起的高達(dá)50%的嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率，3+1的治療模式的嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率僅30%，該研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在降低毒副反應(yīng)的同時，不管是在有效率，PFS（無進(jìn)展生存時間）以及OS（總生存時間）等療效指標(biāo)的比較方面，3+1的治療模式與1+3的治療模式并未出現(xiàn)明顯差異，這也表明3+1的治療模式在降低毒副反應(yīng)的同時并不降低療效。 除了在惡性黑色素瘤中公布的代表性研究以外，事實上，2020年在晚期非小細(xì)胞肺癌中獲批的Checmate-227以及Checkmate-9LA都將O+Y藥組合的劑量設(shè)定為3mg/kg+1mg/kg，同時還將Y藥的給藥周期，從以往設(shè)定的每3周給藥延長至每6周給藥，這一變化不僅是雙免疫阻斷模式在臨床應(yīng)用的縮影，也很可能進(jìn)一步證實3+1的治療模式可能更符合臨床的實際需求。

臨床應(yīng)用細(xì)節(jié)

鑒于雙免疫阻斷在毒副反應(yīng)方面的潛在風(fēng)險，所以臨床在使用雙免疫阻斷模式之前還是有很多細(xì)節(jié)需要注意。如在治療前應(yīng)盡可能完善相關(guān)檢查——比如心電圖，心肌酶譜，心臟彩超，TSH ,T4, 皮質(zhì)醇，ACTH等指標(biāo)，從而為后續(xù)的免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)的鑒別提供有力的依據(jù)。 此外，在使用的細(xì)節(jié)方面還需要注意藥物使用順序與濃度配置。比如在臨床應(yīng)用的順序方面，應(yīng)是O藥在前，Y藥在后，在具體的藥物濃度配置方面，O藥的終濃度仍是經(jīng)典的1-10mg/ml，而Y藥的終濃度則為1-2mg/ml，輸注的時間為30分鐘以上，兩種藥物的輸注最好在同一天完成。 最后，鑒于免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)的不可預(yù)測性，建議在治療期間以及治療結(jié)束后都應(yīng)對患者進(jìn)行密切隨訪，對可能發(fā)生的嚴(yán)重毒副反應(yīng)比如肝炎，腸炎，垂體炎等保持高度警惕，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，并立即進(jìn)行針對性的處理。

總結(jié)

綜上所述，雙免疫阻斷模式已經(jīng)成為晚期腫瘤的重要治療模式，同時也有望在克服耐藥，在特殊人群比如腦轉(zhuǎn)移的治療，“去“化療等方面發(fā)揮重要作用。但是，雙免疫阻斷模式在給腫瘤患者帶來希望的同時，也不可避免的會存在一些問題，比如耐藥機(jī)制的闡明，優(yōu)勢人群的選擇，毒副反應(yīng)的預(yù)測與處理等。只有這些問題得到解決，雙免疫阻斷模式的潛力才能最大程度得以釋放，患者才能從中得到更大的生存獲益。 

參考文獻(xiàn) 

1.Paz-Ares LG, Ramalingam SS, et al.First-Line NivolumabPlus Ipilimumab in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: 4-Year Outcomes Fromthe Randomized, Open-Label, Phase 3 CheckMate 227 Part 1 Trial, Journalof Thoracic Oncology (2021),doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.09.010. 

2.Jedd D. Wolchok, VannaChiarion-Sileni,et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab orNivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. Accepted on October 28, 2021 and publishedat ascopubs.org/journal/jcoonNovember 24,2021: DOIhttps://doi. org/10.1200/JCO.21.02229. 3.InesPires da Silva, Tasnia Ahmed,et al.Ipilimumab alone or ipilimumab plusanti-PD-1 therapy in patients with metastatic melanoma resistant toanti-PD-(L)1 monotherapy: a multicentre, retrospective, cohort study.Lancet Oncol 2021.Published Online May 11,2021 https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(21)00097-8