來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究
1.病例資料：
2014年1月至2017年1月，我院血液科共有10例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者,3例初治的多發(fā)性骨髓瘤患者接受了來那度胺的治療。男4例，女9例。中位年齡66(53～74)歲。IgG型5例，IgA型2例，IgD型2例，λ輕鏈型3例，κ輕鏈型1例。所有患者初診時(shí)均為Durie.Salmon(DS)分期,其中Ⅲ期患者7例，Ⅱ期5例，Ⅰ期1例，具體情況見表1。復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤的定義及分類【4】：復(fù)發(fā)的定義為：血清M蛋白較前上升25%(最低500mg/dl)或者尿M蛋白升高200mg/24h。復(fù)發(fā)與難治性骨髓瘤可分為三類。第1類患者原有疾病復(fù)發(fā)，特別是疾病進(jìn)展發(fā)生在首次治療成功后即終止治療的患者。第2類是已經(jīng)復(fù)發(fā)或難治的患者，這些患者在正接受特殊治療時(shí)或完成治療后60d內(nèi)疾病出現(xiàn)進(jìn)展。第3類是原發(fā)難治的患者，這些患者接受誘導(dǎo)治療后沒有相應(yīng)反應(yīng)。
2.治療方法：
3例患者為初治骨髓瘤，10例為復(fù)發(fā)或難治的患者，均給予以來那度胺為主的化療方案。來那度胺口服治療劑量為20-25mg/日，共21d，休息7d。其中應(yīng)用RD方案(來那度胺聯(lián)合**20mg每周一次，共4次)治療9例，BLD方案(來那度胺聯(lián)合硼替佐米1.3mg／m2d1、4、8、11，**20mg／d第1、2、4、5、8、9、11、12天)與RD方案交替治療3例,BLD方案治療1例。每例患者均口服阿司匹林抗凝預(yù)防血栓治療。
3．療效評(píng)價(jià)：
每1～2個(gè)療程后復(fù)查血M蛋白定量，骨髓漿細(xì)胞比例，血β2-微球蛋白，全身骨骼X線片以判斷療效，療效判斷參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)的骨髓瘤療效標(biāo)準(zhǔn)【5】。即：完全緩解(CR)定義為免疫固定電泳陰性，骨髓中漿細(xì)胞<5％，軟組織漿細(xì)胞瘤消失；接近完全緩解(nCR)除了免疫固定電泳為陽性外，其余條件同CR；非常好的部分緩解(VGPR)定義為血中M蛋白下降90％以上；部分緩解(PR)定義為血中M蛋白下降50％；微小緩解(MCR)定義為血中M蛋白下降25％；疾病穩(wěn)定(SD)定義為血中M蛋白下降不到25％。總體反應(yīng)率(ORR)定義為PR及以上緩解。采用SPSS13.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
4．不良反應(yīng)觀察：
參照國際腫瘤組織毒副作用統(tǒng)一命名法的標(biāo)準(zhǔn)(NCICTCAE，第3版)判斷不良反應(yīng)。
5．隨訪：截止日期2017年12月31日。
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臨床資料 |
數(shù)值 |
| 骨髓漿細(xì)胞比例 | 33.2(6-70.8) |
| 血?2微球蛋白 mg/L | 2.94(2.15-14.36) |
| 白蛋白 g/L | 37.7(28.9-45.6) |
| C反應(yīng)蛋白CRP mg/L | 1.85(0.23-100.36) |
| 血沉ESR mm/h | 120(5-150) |
| 乳酸脫氫酶 U/L | 186(120-286) |
| 白細(xì)胞(109／L) | 3.95(2.14-15.95) |
| 血紅蛋白g/L | 120(75-159) |
| 血小板(109／L) | 138(21-253) |
| 尿素mmol/L | 5.2(3.2-8.6) |
| 肌酐umol/L | 62.5(6.3-110.6) |
1．臨床特征：
13例患者的首發(fā)癥狀中，6例患者以頭暈、乏力為首發(fā)癥狀，5例以骨痛為首發(fā)癥狀。其次首發(fā)癥狀為胸悶1例，發(fā)熱1例。5例患者進(jìn)行了FISH檢測(cè)，結(jié)果顯示1例FISH檢測(cè)正常，4例異常；6例患者進(jìn)行了染色體G顯帶檢測(cè)，1例患者正常，5例患者異常(表2)。
2．療效評(píng)價(jià)：
13例患者使用來那度胺中位療程數(shù)2個(gè)(1～5個(gè))。既往化療中位數(shù)4個(gè)(0～14個(gè))。13例患者中2例患者未完成1個(gè)周期的治療而死亡，11例患者應(yīng)用來那度胺治療可評(píng)價(jià)療效。具體治療方案、劑量和療效見表2。其中2例達(dá)到nCR／CR，7例PR，2例SD，總有效率(ORR=CR+PR)為72.7。該研究收集病例數(shù)較少，因此ORR高于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的４３．６％～６０．２％水平［6,7］。3例患者完成了1個(gè)周期治療，4例患者完成2個(gè)周期的治療，2例患者完成了3個(gè)周期，1例患者完成了4個(gè)周期的治療，1例患者完成了5個(gè)周期化療。
3．不良反應(yīng)：
乏力、食欲不振、血象下降是最為常見癥狀，一例患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，后自行緩解。5例患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，6例患者出現(xiàn)血小板下降，停止化療后血象自行上升。無一例患者在使用來那度胺后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的加重和靜脈血栓。
4．預(yù)后：
13例患者中2例死亡。其中例1因肺部感染及多臟器功能衰竭死亡，例2因肺部感染、腎功能不全死亡。其余患者病情平穩(wěn)，至隨訪截止時(shí)仍在繼續(xù)治療中。
| 患者序號(hào) | 既往治療 | 遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果 | 來那度胺 | 療程 | 療效 | 病程 | 轉(zhuǎn)歸 | 首發(fā) | 不良反應(yīng) |
| 療程數(shù)量 | 用量 | 癥狀 | |||||||
| 例1 | 7 | 未做 | 25mg | 2 | SD | 49 | 存活 | 骨痛 | 惡心嘔吐 |
| 乏力 | 白細(xì)胞降低 | ||||||||
| 例2 | 6 | 1號(hào)染色體CKS1B | 25mg | 5 | VGPR | 22 | 存活 | 乏力 | 血小板減少皮膚瘙癢 |
| 基因擴(kuò)增陽性 | |||||||||
| 例3 | 1 | 染色體：46，XY[20] | 25mg | 1 | SD | 20 | 存活 | 頭暈 | 血小板減少 |
| 腹脹 | |||||||||
| 血小板減少 | |||||||||
| 例4 | 2 | 未做 | 25mg | 2 | CR | 27 | 存活 | 骨痛 | 無 |
| 例5 | 6 | 未做 | 25mg | 3 | VGPR | 21 | 存活 | 胸悶 | 無 |
| 例6 | 11 | 未做 | 20mg | 2 | VGPR | 74 | 存活 | 頭暈 | 白細(xì)胞血小板減少 |
| 乏力 | |||||||||
| 例7 | 4 | 染色體：46，XY[20] | 25mg | 2 | VGPR | 19 | 存活 | 骨痛 | 無 |
| 例8 | 4 | 未做 | 25mg | 4 | Scr | 54 | 存活 | 發(fā)熱 | 無 |
| 氣短 | |||||||||
| 例9 | 0 | CKS1B基因擴(kuò)增陽性 | 25mg | 1 | PR | 11 | 存活 | 乏力 | 三系減少 |
| IgH基因重排陽性，CCND1/IgH融合基因 | |||||||||
| 陽性，TB-1基因缺失 | |||||||||
| 陽性，TP53基因缺失 | |||||||||
| 陽性。染色體46，XY | |||||||||
| 例10 | 0 | CKS1B基因擴(kuò)增陽性 | 25mg | 1 | 死亡 | 1 | 死亡 | 骨痛 | 肝功異常血小板、白細(xì)胞減少 |
| IgH基因重排陽性，CCND1/IgH融合基因 | |||||||||
| 陽性， 染色體45，XY,der(13;14) | |||||||||
| (q10;q10)[4] | |||||||||
| 例11 | 14 | IgH基因重排陽性， | 25mg | 死亡 | 50 | 死亡 | 骨痛 | ||
| CCND1/IgH融合基因 | |||||||||
| 陽性，1號(hào)染色體CKS1B基因擴(kuò)增陽性 | |||||||||
| 染色體：46，XY[20] | |||||||||
| 例12 | 8 | 未做 | 25mg | 3 | PR | 72 | 存活 | 乏力 | 全血減少 |
| 例13 | 0 | 基因重排陰性 | 25mg | 1 | PR | 1 | 存活 | 乏力 | 無 |
| 染色體46，XX[1] |
來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的作用機(jī)制：
1）來那度胺的免疫調(diào)節(jié)作用，他不僅可以降低IL-6和TNF-α的水平，而且還能抑制IL-6和骨髓瘤細(xì)胞以及IL-6與骨髓間充質(zhì)細(xì)胞的相互作用，從而促進(jìn)了骨髓瘤細(xì)胞的凋亡[8]。
2）來那度胺的抗血管新生作用，能夠顯著降低血管生成因子VEGF和IL-6的表達(dá)，從而抑制腫瘤血管生成。
3）直接抗腫瘤作用：直接抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯。
4）作用于骨髓瘤微環(huán)境，降低酒石酸鹽-抗酸性磷酸鹽陽性的破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)。
本研究中10例復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者在使用包含來那度胺的方案治療前，都有多次以硼替佐米或沙力度胺等一線藥物治療經(jīng)歷，后均復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為血或尿免疫球蛋白、輕鏈升高，蛋白電泳Ｍ蛋白增加等，為典型RRMM。應(yīng)用來那度胺聯(lián)合**以及硼替佐米治療1-2個(gè)周期后病情進(jìn)展得到控制，部分患者骨髓瘤細(xì)胞比例下降明顯，M蛋白定量和血?2微球蛋白降低，說明來那度胺能夠使部分患者減輕腫瘤負(fù)荷。本研究中的3例NDMM患者，一例患者因年齡偏大，化療過程中出現(xiàn)肺部曲霉菌感染，導(dǎo)致呼吸衰竭死亡。其他兩名患者均達(dá)到部分緩解。本研究13例患者均未出現(xiàn)靜脈血栓，血象下降隨著化療終止，逐漸自行上升，頭暈、乏力緩解，進(jìn)一步說明了來那度胺的安全性。
RajkumarSV等[9]以來那度胺聯(lián)合**來治療34例NDMM患者，研究結(jié)果表明來那度胺和**聯(lián)合用藥是一種非常安全有效的療法，不良反應(yīng)更容易控制。來那度胺廣泛的抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制決定了它在多發(fā)性骨髓瘤治療中的地位。目前，70多個(gè)國家已將來那度胺列為初治MM的一線用藥，為初治MM的臨床治療開辟了新的途徑。在我國，由于來那度胺價(jià)格昂貴，對(duì)于初治MM患者臨床醫(yī)師尚未將其首選作為一線治療藥物。隨著我國醫(yī)保政策的逐步完善，相信會(huì)有越來越多的多發(fā)性骨髓瘤患者能從來那度胺的治療中獲益。
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