肺癌是我國(guó)發(fā)病率最高，也是我國(guó)死亡率最高的癌癥，而幸運(yùn)的是在我國(guó)大約有40-50%的肺癌具有敏感基因突變，最常見的是EGFR突變及ALK融合突變（歐美10%），可以應(yīng)用靶向藥物治療，EGFR/ALK靶點(diǎn)的突變應(yīng)用靶向藥物有效率高達(dá)70%，明顯提高患者生存質(zhì)量，提高生存期。有效率雖然很高但總有一個(gè)跨不過去的坎那就是耐藥。

一、EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）突變

EGFR大家已經(jīng)非常熟悉了，是非小細(xì)胞肺癌最常見的致癌基因，是目前肺癌靶向藥物對(duì)應(yīng)的主要驅(qū)動(dòng)基因，常見的突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號(hào)外顯子上。最常見的有兩種，一種是19號(hào)外顯子的缺失（45%），另外一種是21號(hào)外顯子L858R（40-45%）的突變。針對(duì)EGFR突變的肺癌患者，比如19外顯子缺失和L858突變，常用的藥物一代EGFR抑制劑厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制劑阿法替尼，三代奧西替尼（9291），這些藥物對(duì)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者不錯(cuò)的藥物。

但多數(shù)病人在使用第一代靶向藥物1-2年時(shí)間內(nèi)，就會(huì)出現(xiàn)耐藥，腫瘤進(jìn)展。其中原因有四：

1，60%的患者是由于出現(xiàn)繼發(fā)耐藥突變——T790M突變，一旦T790M突變，可以使用三代靶向藥物奧希替尼（9291）；

2，20%的患者耐藥是因?yàn)榕月芳せ?，比如c-MET擴(kuò)增，也就是說腫瘤細(xì)胞的增殖繞開了EGFR，走了另外一條路。如果基因檢測(cè)顯示MET擴(kuò)增或突變，可以應(yīng)用克唑替尼；

3，表型改變也是一代靶向藥物產(chǎn)生耐藥的一種情況，比如腺癌會(huì)向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化；

4，EGFR驅(qū)動(dòng)基因的下游信號(hào)通路激活，也會(huì)導(dǎo)致的原發(fā)耐藥或者獲得性耐藥。這種情況就要考慮化療。

奧希替尼作為一代靶向藥耐藥后的選擇，仍然會(huì)產(chǎn)生耐藥。比如繼發(fā)C797S的共生突變，其他旁路激活等。在EGFR突變的患者中，除了常見的19/21基因突變外，還有3種罕見突變：G719X（18外顯子）、S768I（20外顯子）和L861Q（21外顯子）。目前沒有相應(yīng)的靶向藥物，可以選擇化療。

二、ALK（間變性淋巴瘤激酶）基因融合突變

ALK融合基因突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌患者中突變率只有3%-8%，但被稱為“鉆石突變”，原因是針對(duì)ALK靶點(diǎn)的靶向藥比較多，而且有些靶向藥可以逆轉(zhuǎn)上個(gè)靶向藥的耐藥，因而患者可以獲得更長(zhǎng)的生存期。

一代的ALK抑制劑克唑替尼；二代的色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼；三代的勞拉替尼。

對(duì)于ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的首選治療為克唑替尼，但出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者效果較差。如果出現(xiàn)耐藥，后續(xù)治療可以考慮二代ALK抑制劑艾樂替尼、色瑞替尼或布加替尼。布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強(qiáng)效抑制這兩種突變。

目前FDA已經(jīng)獲批用于治療克唑替尼用藥期間病情進(jìn)展或無法耐受克唑替尼的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。勞拉替尼是ALK陽性第三代靶向藥物，可以抑制克唑替尼耐藥的9種突變，對(duì)二代靶向藥物耐藥后仍有較高的有效性。同時(shí)勞拉替尼也具有較強(qiáng)的血腦屏障透過能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對(duì)其他ALK耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。目前FDA批準(zhǔn)用于治療接受過一種或多種ALK抑制劑的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。