腫瘤抑制基因p53是人類腫瘤中突變最頻繁的單個(gè)基因，其重要性已成為研究領(lǐng)域的共識(shí)。p53能通過促進(jìn)細(xì)胞老化來防止細(xì)胞癌變，通常情況下發(fā)生突變或有危險(xiǎn)的細(xì)胞會(huì)收到信號(hào)讓其停止生長(zhǎng)或死亡，但缺乏p53的細(xì)胞會(huì)無視這些信號(hào)。

　　顯而易見，p53通路對(duì)于藥物研發(fā)人員來說是相當(dāng)具有吸引力的靶標(biāo)。但目前，把標(biāo)p53通路的策略往往難以實(shí)現(xiàn)。這是因?yàn)榻^大多數(shù)p53調(diào)控蛋白是通過蛋白互作來執(zhí)行功能的，這樣的作用機(jī)制使它們很難成為理想的藥物靶標(biāo)。與此不同的是，酶往往可以成為藥物作用的良好目標(biāo)。

　　現(xiàn)在，賓西法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一類新的p53靶基因和調(diào)控分子，它們有望成為良好的藥物靶標(biāo)。

　　賓西法尼亞大學(xué)癌癥生物學(xué)教授楊曉路（音譯Xiaolu Yang）及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，p53與蘋果酸酶（malic enzyme）同處于一個(gè)分子反饋回路，這說明p53的活性也參與了代謝調(diào)控。這項(xiàng)研究提前發(fā)表在Nature雜志的網(wǎng)站上。在此之前，楊教授的實(shí)驗(yàn)室就曾發(fā)現(xiàn)過p53在葡萄糖代謝中的作用。

　　楊教授指出，這一新發(fā)現(xiàn)解釋了代謝壓力導(dǎo)致細(xì)胞老化的原因，而p53正是代謝壓力的分子感應(yīng)器。

　　“我們發(fā)現(xiàn)了p53的一個(gè)重要調(diào)節(jié)機(jī)制和效應(yīng)機(jī)制，” 楊教授說。

　　值得關(guān)注的是，這項(xiàng)研究不僅使蘋果酸酶成為了癌癥治療中極具潛力的新靶點(diǎn)，還指出蘋果酸酶可能是細(xì)胞正常老化過程中的調(diào)節(jié)者，不過這兩種可能性還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

　　當(dāng)細(xì)胞受損并可能癌變時(shí)，p53使這些細(xì)胞老化以免其發(fā)展成為腫瘤。代謝因素同樣調(diào)控著細(xì)胞的老化，但此前人們還并不了解這兩個(gè)過程之間的分子聯(lián)系。

　　楊教授及其團(tuán)隊(duì)針對(duì)蘋果酸酶1和蘋果酸酶2（ME1和ME2）進(jìn)行了研究。蘋果酸酶負(fù)責(zé)催化蘋果酸（一種中間產(chǎn)物）生成糖酵解的終產(chǎn)物——丙酮酸，并在這一過程中儲(chǔ)存能量。蘋果酸酶對(duì)于調(diào)節(jié)代謝以適應(yīng)細(xì)胞增殖很重要，這兩種酶與細(xì)胞能量和增殖狀態(tài)相協(xié)調(diào)。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，p53會(huì)抑制蘋果酸酶的表達(dá)，而p53的缺失會(huì)增加蘋果酸酶的豐度。相反，蘋果酸酶也調(diào)節(jié)著p53，缺乏蘋果酸酶會(huì)增強(qiáng)p53活化，并通過下調(diào)p53抑制子（Mdm2）或產(chǎn)生氧自由基來誘導(dǎo)細(xì)胞老化。

　　楊教授解釋道，這形成了一個(gè)“前饋循環(huán)”（feed-forward loop），激活p53能抑制蘋果酸酶表達(dá)，而蘋果酸酶水平降低和p53的進(jìn)一步上調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞老化。另一方面，上調(diào)蘋果酸酶能抑制p53，使其放松對(duì)蘋果酸酶表達(dá)的抑制，從而使蘋果酸酶的水平增高。

　　“這是一個(gè)回路，”他說。“沿著這一循環(huán)，就會(huì)產(chǎn)生相當(dāng)強(qiáng)的活化作用。”

　　該研究在動(dòng)物模型中也得出了同樣的結(jié)果。研究顯示，即便是腫瘤細(xì)胞中p53失效，ME1或ME2缺乏也會(huì)減少腫瘤重量，說明蘋果酸酶的這項(xiàng)額外功能是獨(dú)立于p53的。此外，蘋果酸酶的過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腫瘤增加。

　　楊教授認(rèn)為，蘋果酸酶是聯(lián)系細(xì)胞老化與代謝水平的分子。這些酶不僅有望成為抗癌藥物的靶標(biāo)，同樣重要的是它們還在細(xì)胞的正常老化過程中起作用。

　　“老化是細(xì)胞水平上的衰老，是我們理解衰老機(jī)制的好起點(diǎn)” 楊教授說。他還指出，這項(xiàng)研究展示了熱量限制與壽命之間的關(guān)聯(lián)。

　　相關(guān)文獻(xiàn)：Reciprocal regulation of p53 and malic enzymes modulates metabolism and senescence