晚期肺癌由于病變范圍大，乃至遠處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機會，治療手段只能采取以化療為主的多學(xué)科綜合治療。盡管近年有新的抗癌藥應(yīng)用于臨床，并與鉑鹽類聯(lián)合化療，取得了較好的療效，且靶向治療也逐漸成為治療非小細胞肺癌（NSCLC）的二、三線或維持治療的重要措施，甚至進入一線治療，但肺癌總的生存期并沒有明顯改善，治療失敗，病變失控是其主要原因。無論是化療，還是靶向治療，最終都會遭遇失敗。那么，治療失敗原因是什么呢？對失敗的病例如何選擇治療呢？這是臨床醫(yī)師必須面對的問題，需要我們深入探討。本文淺談晚期肺癌治療失敗的原因與對策。

    一、小細胞肺癌（SCLC）

    化療是SCLC治療的主要手段，EP（VP-16＋順鉑）或EC（VP-16＋卡鉑）方案是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，盡管有高的緩解率，但SCLC經(jīng)常在治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)。據(jù)統(tǒng)計大約有80%局限期及幾乎所有的廣泛期SCLC患者在治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)或疾病進展。復(fù)發(fā)的SCLC總體生存時間僅為2～4個月。復(fù)發(fā)或治療失敗的主要原因是耐藥和遠處轉(zhuǎn)移。目前，通常將SCLC復(fù)發(fā)分為三種情況，一是“敏感復(fù)發(fā)”：即對一線化療藥物敏感，在完成一線治療的3個月后復(fù)發(fā)；二是“耐藥復(fù)發(fā)”：即對一線化療藥物敏感，但在3個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展；三是“難治性復(fù)發(fā)”：即對一線治療無反應(yīng)或在一線治療中進展。臨床上通常將后兩種情況統(tǒng)稱為“難治性復(fù)發(fā)”。對于“敏感復(fù)發(fā)”，通常認為繼續(xù)應(yīng)用一線方案仍有效。后兩種情況則是真正的治療失敗，需要進入二線治療。但目前常用的細胞毒藥物包括紫杉醇類（紫杉醇、多西紫杉醇）、吉西他濱、長春瑞濱、伊立替康等作為二線治療藥物在Ⅱ期臨床試驗中盡管部分顯示了一定的效果，但因樣本量偏小、入選病例不均衡等缺點導(dǎo)致循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。

    國外兩項Ⅲ期隨機臨床研究顯示，拓撲替康（Topotecan）單藥口服或靜脈應(yīng)用治療復(fù)發(fā)SCLC獲得了有意義的臨床療效，口服和靜脈應(yīng)用對“敏感復(fù)發(fā)”中位生存期（MST）分別延長至33和35周，1年生存率分別為32.6%和29.2%,2年生存率分別為12.4%和7.1%，客觀緩解率（ORR）分別為18.3%和21.9%。因此，成為目前惟一在美國和歐洲得到批準(zhǔn)用于治療“敏感復(fù)發(fā)”SCLC的藥物，但對“難治性復(fù)發(fā)”的療效差，且血液學(xué)毒性明顯。

    由此可見，對“難治性復(fù)發(fā)” 目前尚缺乏有效的治療選擇。2011年NCCN臨床指南推薦，對于SCLC復(fù)發(fā)或一線治療中進展的二線化療，優(yōu)先考慮參加新藥臨床試驗；對于一線治療結(jié)束后2～3個月內(nèi)復(fù)發(fā)、體能狀態(tài)評分0～2的患者推薦使用異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、伊立替康、拓撲替康；對于一線治療結(jié)束后2～3個月至6個月復(fù)發(fā)者首選拓撲替康（1類證據(jù)），伊立替康、CAV方案、吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷軟膠囊、長春瑞濱也可供選擇。若患者體能狀態(tài)較差，則選擇緩解癥狀治療，包括局部放療。

    近年，一些新開發(fā)的藥物使我們看到了復(fù)發(fā)SCLC治療的一線希望。日本多個Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)顯示出單藥氨柔比星在復(fù)發(fā)SCLC二線治療中具有較高的緩解率（37%～60%）。美國的Ⅱ期臨床試驗也同樣顯示了單藥氨柔比星對復(fù)發(fā)及耐藥的SCLC具有療效。其最主要的毒性是骨髓抑制，沒有發(fā)生蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心血管毒性。比較氨柔比星和拓撲替康二線治療SCLC的隨機Ⅱ期臨床試驗進一步證實了無論在敏感組還是耐藥組，氨柔比星均有療效，總緩解率分別是53%及17%，比拓撲替康的緩解率高[4]。目前Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

    吡鉑是一種能夠克服鉑類耐藥的鉑類似物，相當(dāng)于其他鉑類，其腎、神經(jīng)及耳毒性更低。Eckardt等2009年報道了吡鉑二線治療鉑類耐藥或難治性SCLC的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示，對鉑類耐藥的SCLC使用吡鉑治療仍有一定療效，且未觀察到嚴重的腎毒性和神經(jīng)毒性。2010年ASCO年會上公布一項比較吡鉑聯(lián)合最佳支持治療（BSC）與BSC對比的Ⅲ期臨床試驗（SPEAR），選擇既往鉑類化療在6個月內(nèi)無反應(yīng)或疾病進展的401例SCLC患者，按照2∶1隨機入組，結(jié)果顯示，吡鉑聯(lián)合組并未顯著改善生存，兩組的MST分別為21周和20周（P＝0.09），然而難治性病例（對一線鉑類治療無反應(yīng)或45 d內(nèi)進展）生存期有顯著的改善（MST分別為21周和13周，P＝0.017）。盡管兩組的無進展生存期（PFS）和中位進展時間（TTP）均無統(tǒng)計學(xué)差異，研究者認為可能與后續(xù)治療不均衡有關(guān)，其結(jié)果仍支持吡鉑可作為鉑類耐藥患者的二線治療[8]。對于SCLC二線化療的持續(xù)時間，2011年NCCN臨床指南建議達最大獲益或出現(xiàn)耐藥或出現(xiàn)不可接受的毒性。

    目前以細胞毒性藥物為基礎(chǔ)的二線化療似乎已達生存平臺，近年在NSCLC治療中取得較好療效的靶向治療是否可以用于SCLC的二線治療呢？不幸的是，由于SCLC分子生物學(xué)的復(fù)雜性，盡管近年對其分子生物學(xué)行為有了進一步的認識，但至今尚未找到能指導(dǎo)治療的生物標(biāo)記物，已研發(fā)或在研發(fā)的多個靶向治療藥物，不管單獨應(yīng)用，還是聯(lián)合細胞毒性藥物，均未獲得令人興奮的研究結(jié)果。盡管如此，對于無藥可選的難治性SCLC患者，參加臨床試驗是其最好的選擇。

    二、NSCLC

    相比SCLC，晚期NSCLC的治療近年取得了較大的進步，尤其是含鉑類藥物的應(yīng)用，具有里程碑性意義，但耐藥仍是一個突出的難題，其為一線化療失敗（局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移）或進展的重要原因。晚期NSCLC患者在接受一線化療失敗后，通常只有50%左右的患者有機會接受二線治療。對于二線治療藥物的選擇，2011年NCCN的NSCLC指南推薦，一線接受以鉑類為基礎(chǔ)化療的患者在化療中或結(jié)束后出現(xiàn)進展，如體能狀態(tài)良好（0～2分），可接受多西他賽和培美曲塞的二線治療，兩者成為二線化療的標(biāo)準(zhǔn)用藥。循證醫(yī)學(xué)證實，多西他賽在生存期和生活質(zhì)量方面優(yōu)于BSC和長春瑞濱、異環(huán)磷酰胺等。培美曲塞由于毒性小，在腺癌和大細胞癌治療上優(yōu)于多西他賽，但不推薦用于鱗癌的治療。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄洛替尼和吉非替尼也被推薦用于二線治療，尤其是體能狀態(tài)較差者（3～4分），但吉非替尼僅局限在EGFR突變的腺癌患者。有臨床研究表明，二線EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療可較EGFR-TKI單藥進一步改善生存。另外，國內(nèi)臨床研究報道，國產(chǎn)重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合DP及TP方案可以取得較好的療效，但例數(shù)尚少，目前，國際多中心Ⅳ期臨床研究正在進行，期待有令人鼓舞的結(jié)果。

    對于二線化療失敗的患者，是否進行三線化療呢？目前尚沒有充分證據(jù)支持三線使用細胞毒藥物化療有益，即使體能狀態(tài)良好，可選擇的只有EGFR-TKI或BSC,2011年NCCN的NSCLC指南也只做出如此推薦。循證醫(yī)學(xué)證實，三線應(yīng)用厄洛替尼，生存期明顯優(yōu)于BSC。因此EGFR-TKI似乎成為目前NSCLC治療的“最后一根稻草”，但對那些不適合應(yīng)用EGFR-TKI的患者應(yīng)該如何治療呢？目前尚沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持可選擇的方案，由于患者到此階段病情進展及身體狀況已難以耐受細胞毒性藥物的聯(lián)合化療，因此，不推薦繼續(xù)聯(lián)合化療，但若二線僅應(yīng)用細胞毒性藥物化療，三線可考慮試用新的鉑類藥物，如奈達鉑等單藥聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素治療。

    目前，EGFR-TKI成為治療NSCLC的重要藥物，甚至遷移至一線應(yīng)用，但隨著EGFR-TKI使用時間的延長，耐藥的問題越來越引起重視。對有效的病例，一般在應(yīng)用1年左右出現(xiàn)進展。EGFR-TKI出現(xiàn)獲得性耐藥的機制仍未完全明確。有研究顯示，約50%的患者經(jīng)過EGFR-TKI治療有效后出現(xiàn)獲得性耐藥可能是由于腫瘤細胞出現(xiàn)了二次突變所致。這種耐藥的突變是位于EGFR基因20號外顯子的第790號位點的蛋氨酸被蘇氨酸取代（T790M突變），從而阻礙了EGFR與TKI的結(jié)合，或增加EGFR與其配體ATP的親和力。20%的EGFR-TKI耐藥是由于Met基因擴增所致。目前對EGFR-TKI獲得性耐藥患者并無標(biāo)準(zhǔn)治療方案?？梢罁?jù)不同臨床情況選擇治療方案。

    對于一線TKI治療失敗或出現(xiàn)獲得性耐藥后，如何選擇其二線治療目前尚無高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)供參考。專家認為，一線厄羅替尼治療進展后可選擇含鉑的兩藥聯(lián)合方案。Wu等回顧性分析了195例吉非替尼一線治療失敗后的中晚期NSCLC患者其后續(xù)治療及預(yù)后，結(jié)果顯示：二線接受鉑類為基礎(chǔ)或含紫杉醇方案的患者療效較好。

    因此，一線靶向治療失敗后如患者體能狀態(tài)評分為0～2分，則含鉑方案較其他治療患者獲益更大，推薦含鉑類兩藥聯(lián)合貝伐單抗（bevacizumab）；對于二線EGFR-TKI失敗后的治療選擇，目前尚無級別較高的臨床研究證據(jù)，大多為經(jīng)驗性治療。

    回顧性分析提示，二線TKI失敗后體能狀態(tài)評分為0～2分的晚期NSCLC患者，依據(jù)其一線化療方案的療效和毒副反應(yīng)，可考慮三線給予多西他賽、培美曲塞或含鉑雙藥化療，尤其對于EGFR-TKI治療時間＞6個月的患者更合適；與二線TKI治療失敗相比，三線TKI治療失敗的患者體能狀態(tài)評分進一步下降，可供選擇的治療已是“山窮水盡”，NCCN指南推薦積極參與臨床試驗，應(yīng)用多靶點TKI治療，如索拉非尼（BAY4329006，Sorafenib）、凡德他尼（vandetanib）和舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）等，或BSC。有Ⅱ期臨床研究顯示[12]，吉非替尼治療失敗后，再次給予吉非替尼，仍有部分患者可能從中獲益。

    另外，近年不少文獻報道吉非替尼治失敗后換用厄洛替尼仍然有效，Kaira等將相關(guān)研究進行了匯總分析，結(jié)果顯示，吉非替尼治療失敗后，部分患者接受厄洛替尼治療仍可獲益。

    因此，在TKI治療失敗后，停用一定時間后繼續(xù)應(yīng)用或由吉非替尼換用厄洛替尼也只是無奈的選擇。理論上講，原TKI聯(lián)合單抗可有明顯的協(xié)同效應(yīng)，但有研究顯示，與西妥昔單抗聯(lián)合效果并不理想。對于因腦轉(zhuǎn)移而治療失敗的患者，考慮可能與腦脊液藥物濃度不足有關(guān)，因此，增加TKI用量可能對腦轉(zhuǎn)移病變控制有益，但應(yīng)注意同時提高肺、肝藥物濃度，有誘導(dǎo)T790M突變的可能。

    綜上所述，盡管目前藥物治療取得了巨大的進步，但不能手術(shù)的晚期肺癌的細胞毒性藥物的化療仍舉步維艱，難有突破。以EGFR-TKI為代表的靶向治療似乎帶來了一線希望，但耐藥問題使其療效難以為繼。多靶點藥物克服了一些問題，但目前多在試驗中，參加臨床試驗成為最終的推薦方案。對于不同情況下治療失敗后的方案選擇，部分可參考NCCN指南，但許多情況下，只能參考一些臨床研究報道或?qū)＜医?jīng)驗，做出無奈的選擇。時至今日，無論何種藥物治療，最終的結(jié)局多是失敗，因此，晚期肺癌的治療仍任重道遠。（晚期肺癌治療失敗的原因與對策 劉書盈）