病例簡(jiǎn)介

    2009年11月，一名53歲黑人男性前來(lái)就診。結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)該患者降結(jié)腸內(nèi)有1枚4.5 cm的腫瘤。1個(gè)月后，該患者接受了左側(cè)結(jié)腸切除術(shù)，病理顯示為乙狀結(jié)腸pT3pN2中度分化腺癌。因出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，該患者于2010年4月到腫瘤內(nèi)科就醫(yī)。術(shù)后癌胚抗原水平為35.6 ng/ml（正常上限為4.0 ng/ml），分期檢查顯示多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移，累及多個(gè)肝段，胃周和肝周淋巴結(jié)腫大。胸腔CT掃描還發(fā)現(xiàn)多發(fā)性雙側(cè)肺臟結(jié)節(jié)。

    該患者曾在2008年4月發(fā)生右側(cè)腦血管意外，遺留了明顯的運(yùn)動(dòng)后遺癥。其用藥包括阿司匹林200 mg/d，卡托普利將血壓控制良好。該患者已戒煙，過(guò)去曾嚴(yán)重酗酒。

    體格檢查顯示，該患者能步行但需要使用一根拐杖以維持平衡，營(yíng)養(yǎng)發(fā)育良好，ECOG（東部腫瘤協(xié)作組）2級(jí)。左上肢和左下肢半癱，前者更明顯。左下肢肌力1級(jí)，左上肢肌力0級(jí)。四肢的毛細(xì)血管再充盈均正常，但左足動(dòng)脈（脛前動(dòng)脈）脈搏輕微減弱。未發(fā)現(xiàn)自主體征或癥狀（患者報(bào)告輕癱肢體的出汗正常）。

    考慮到體能狀況不佳及合并癥，該患者初始每周接受5氟尿嘧啶（5-FU）姑息性全身化療。6周后，由于患者來(lái)院交通不便和經(jīng)濟(jì)壓力較大，我們決定改用卡培他濱1 g/m2每日2次口服（每日6片）連續(xù)治療14 d，每3周為1個(gè)周期。在治療1個(gè)周期之后（2010年6月23日），患者發(fā)生2級(jí)單側(cè)手足綜合征（HFS），僅見(jiàn)于右側(cè)手掌，而左側(cè)手掌皮膚完好。停用卡培他濱1周時(shí)間，直至恢復(fù)為1級(jí)，而且每日劑量減少1片（減少近15%）。治療完第2個(gè)周期后，再次發(fā)生2級(jí)單側(cè)HFS，但此次出現(xiàn)皮疹和脫屑的不僅是手掌，還包括足底。我們?cè)俅螄L試降低給藥劑量，將總劑量調(diào)低了30%，患者癥狀緩解，并在治療3個(gè)周期后維持在1級(jí)單側(cè)HFS。然而，CT掃描顯示肝、肺和淋巴結(jié)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。其癌胚抗原水平上升至74 ng/ml，遂改為以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的治療。該患者發(fā)生3級(jí)腹瀉和黏膜炎，臨床狀況惡化，只得中止化療。2011年4月25日隨訪發(fā)現(xiàn)，該患者僅有手掌和足底色素沉著過(guò)度，正在接受最佳支持治療。
 

    討論

    多種化療藥物可引起HFS，已見(jiàn)諸報(bào)道的包括米托坦、蒽環(huán)類、紫杉醇類、阿糖胞苷、嘧啶類、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、順鉑、長(zhǎng)春瑞賓、伊立替康，近期索拉非尼和舒尼替尼等靶向治療藥物也被報(bào)告與HFS有關(guān)。HFS與嘧啶類的關(guān)聯(lián)已得到大量文獻(xiàn)的支持，報(bào)道的發(fā)生率為6%~35%不等，取決于5-FU注射的類型和研究人群。5-FU持續(xù)靜脈輸注，以及使用口服嘧啶類藥物卡培他濱，似乎可比團(tuán)注給藥帶來(lái)更大的HFS風(fēng)險(xiǎn)。服用卡培他濱的患者近60%會(huì)發(fā)生HFS，如果每日劑量超過(guò)2,000 mg/m2則發(fā)生率更高。HFS常在前2個(gè)治療周期內(nèi)發(fā)生。臨床上HFS以對(duì)稱性掌跖感覺(jué)遲鈍為特征，患者常報(bào)告掌跖麻木和刺麻感，可能進(jìn)展為痛性紅疹、發(fā)皰、水腫、脫屑和潰瘍。組織學(xué)檢查結(jié)果沒(méi)有特異性，而且隨著病情嚴(yán)重程度改變而有較大差異，1級(jí)HFS可有毛細(xì)血管擴(kuò)張、基底角質(zhì)細(xì)胞異常，4級(jí)HFS則可有上皮全層壞死。

    卡培他濱誘導(dǎo)性HFS的處理常常為暫時(shí)停藥直至臨床狀況改善，可降低亦可不降低用藥劑量。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，降低卡培他濱劑量并不影響其對(duì)結(jié)直腸癌或乳腺癌的療效。在手足的局部護(hù)理方面，應(yīng)避免穿過(guò)緊的鞋子和任何創(chuàng)傷，在5-FU團(tuán)注時(shí)用冷水浸泡，可使用局部保濕劑。HFS的最佳預(yù)防措施尚不確定?？诜T如維生素B6等藥物并未比安慰劑進(jìn)一步改善卡培他濱誘導(dǎo)性HFS的預(yù)后。

    抗腫瘤藥相關(guān)性HFS的病因仍不明確，一些學(xué)者提出了若干種假說(shuō)。其中一種假說(shuō)是機(jī)械應(yīng)力（如每日體力活動(dòng)和步行）所致局部小血管創(chuàng)傷，使得藥物外滲和損傷周?chē)M織，是HFS的主要發(fā)生機(jī)制。另一種假說(shuō)則與卡培他濱的代謝特性有關(guān)：卡培他濱被胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）代謝成為5-FU，而TP在腫瘤中的濃度高于正常組織。本例患者因臨床狀況太差而未接受手掌/足底活檢，因而未能印證后一種假說(shuō)。其他導(dǎo)致HFS的可能機(jī)制還包括四肢汗腺排泄卡培他濱增強(qiáng)，但在本例患者并未觀察到支持該假說(shuō)的自主功能障礙。

    臨床實(shí)踐要點(diǎn)

    1.手足綜合征與嘧啶類藥物的相關(guān)性已經(jīng)得到確證。
    2.手足綜合征的病因尚不清楚，人們已提出了數(shù)種病理生理學(xué)機(jī)制假說(shuō)。
    3.典型的手足綜合征以皮膚病學(xué)對(duì)稱性表現(xiàn)為特征。
    4.這是首例接受卡培他濱治療的結(jié)直腸癌患者發(fā)生單側(cè)手足綜合征的報(bào)道。