越來越多的臨床證據(jù)表明，增強(qiáng)抗腫瘤免疫在腫瘤治療中發(fā)揮了重要作用。結(jié)直腸癌（CRC）是腫瘤-宿主免疫關(guān)系研究最透徹的腫瘤之一。盡管已經(jīng)弄清哪些免疫細(xì)胞參與了腫瘤-宿主免疫反應(yīng)，以及這些細(xì)胞在結(jié)直腸癌發(fā)展中具有何種預(yù)后價值，然而至今尚無一項(xiàng)基于增強(qiáng)宿主免疫力的腫瘤治療策略獲得臨床批準(zhǔn)。

    此外，免疫反應(yīng)增強(qiáng)是結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌（colitis-associated CRC,CAC）發(fā)展過程中一個公認(rèn)的危險因素，這在極大程度上限制了上述腫瘤治療策略的開展。本文旨在探討有哪些免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子參與了抗結(jié)直腸癌的宿主免疫反應(yīng)，及分析宿主免疫系統(tǒng)是如何調(diào)控促腫瘤效應(yīng)和抗腫瘤效應(yīng)的。

    核心提示

    免疫反應(yīng)參與了結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的所有階段。最新證據(jù)表明，先天性免疫途徑在維護(hù)結(jié)直腸上皮穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了基礎(chǔ)性作用，此外它還賦予了機(jī)體抗腫瘤保護(hù)作用。不過，先天性免疫反應(yīng)是慢性結(jié)腸炎發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)，而慢性結(jié)腸炎又是結(jié)直腸癌公認(rèn)的危險因素。

    一旦腫瘤觸發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，大量免疫細(xì)胞會有參與到腫瘤發(fā)展中，有抑制腫瘤生長的免疫細(xì)胞（CD45RO+CD8+T細(xì)胞），也有促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的免疫細(xì)胞（T調(diào)節(jié)細(xì)胞）。因此，在設(shè)計(jì)一種基于免疫反應(yīng)的結(jié)直腸癌治療和預(yù)防策略時，我們需要先了解各種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的具體調(diào)控方式。

    前言

    結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)腫瘤患者的第三大死因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年美國新發(fā)結(jié)直腸癌患者為190,000人，結(jié)直腸癌致死患者為35,000人。眾所周知，結(jié)直腸癌發(fā)生的最初事件是腸隱窩基底的干細(xì)胞突變，而后腸道上皮增生以發(fā)育不良、腺瘤息肉病變的形式進(jìn)行惡性轉(zhuǎn)化。

    在結(jié)直腸癌研究領(lǐng)域存在一個有趣的爭論，免疫反應(yīng)/炎癥反應(yīng)在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中具有雙重作用，這是利還是弊？先前已有大量臨床前和臨床研究發(fā)現(xiàn)，粘膜免疫反應(yīng)/炎癥細(xì)胞可以促進(jìn)或抑制結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞的生長。

    根據(jù)與炎癥反應(yīng)關(guān)系的差異，可以將結(jié)直腸癌分為兩類：（1）散發(fā)性結(jié)直腸癌（Sporadic CRC,SCRC），一種源于內(nèi)在遺傳不穩(wěn)定性的腫瘤，炎癥反應(yīng)滯后于腫瘤發(fā)生；（2）炎癥誘導(dǎo)性結(jié)直腸癌（結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌，CAC），一種由慢性炎癥性腸道疾?。↖BD）誘發(fā)的腫瘤。

    人類最常見的兩種慢性炎癥性腸道疾病是潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）和Chron's疾病（CD），它們均與結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)。Chron's疾病與結(jié)直腸癌的相關(guān)性不是很強(qiáng)，而潰瘍性結(jié)腸炎已經(jīng)成為用于結(jié)直腸癌診斷的明確風(fēng)險因素。慢性炎癥反應(yīng)的程度、持續(xù)時間與癌癥的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。

    然而，目前尚不清楚為何僅有少量的慢性炎癥性腸道疾病患者罹患結(jié)直腸癌。與其他類型腫瘤一樣，散發(fā)性結(jié)直腸癌和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌均會出現(xiàn)免疫/炎癥浸潤，也就是所謂的“腫瘤誘發(fā)性炎癥反應(yīng)/炎癥反應(yīng)”.研究發(fā)現(xiàn)，參與腫瘤免疫反應(yīng)的細(xì)胞或因子各異，它們對腫瘤患者結(jié)果的影響也不同。

    例如，CD4（+）T-輔助1（T（H）1）細(xì)胞、CD8（+）細(xì)胞毒性T細(xì)胞和髓樣細(xì)胞是結(jié)直腸癌患者預(yù)后良好的主要指標(biāo)，而T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Tregs）和T輔助白介素（IL）-17產(chǎn)生（T（H）17）細(xì)胞可以促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生，并與I/Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的無病生存率劇降相關(guān)。

    在上皮屏障的保護(hù)下，免疫細(xì)胞無法接觸上皮性腫瘤，因此最終上皮性腫瘤會著生大量的微生物菌落。微生物的產(chǎn)物侵入腫瘤組織可能會造成上皮屏障退化，機(jī)體對這些微生物和上皮屏障退化的免疫反應(yīng)在很大程度上加重了結(jié)直腸癌組織中炎癥反應(yīng)/免疫反應(yīng)的程度和特征。

    可以想象，炎癥/免疫浸潤和相關(guān)因子的類型、程度和持續(xù)時間在結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。本文綜述了關(guān)于炎癥反應(yīng)/免疫反應(yīng)和結(jié)直腸癌關(guān)系的最新研究，并總結(jié)了腫瘤浸潤性先天性免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞在促進(jìn)、維持或抑制結(jié)直腸癌生長中的作用。

    免疫反應(yīng)和結(jié)直腸癌發(fā)生

    細(xì)菌誘發(fā)性免疫與結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險

    “致癌”細(xì)菌的腸道感染可能與結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)，感染過程的促腫瘤作用可能與特定微生物所觸發(fā)的炎癥反應(yīng)相關(guān)。結(jié)直腸癌患者的腸道中存在多種具有生長優(yōu)勢的機(jī)會性細(xì)菌（opportunistic bacteria），尤其是機(jī)會性致病菌-鏈球菌（Streptococcus），有人將其作為一種腫瘤誘因。

    1950年，有人發(fā)現(xiàn)鏈球菌感染和胃腸道腫瘤間存在潛在的相關(guān)性。Boleij團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌與牛鏈球菌（Streptococcus Bovis）感染相關(guān)的可能性為65%.然而，并不是所有的鏈球菌都有致癌能力，目前僅發(fā)現(xiàn)牛鏈球菌和解沒食子酸鏈球菌（Streptoccucus gallolyticus gallolyticus）兩個亞種與結(jié)直腸癌顯著相關(guān)。

    解沒食子酸鏈球菌誘發(fā)性致病模型的研究結(jié)果表明，腸道上皮微環(huán)境中有利的代謝和營養(yǎng)改變是誘發(fā)癌前腺瘤病變的主要原因（特別是高濃度的乳酸和碳水化合物）。解沒食子酸鏈球菌感染的腸道腺瘤一旦出現(xiàn)，細(xì)菌就會誘發(fā)一種COX-2（高表達(dá)）通路相關(guān)的炎癥反應(yīng)。

    COX-2可以促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，抑制上皮細(xì)胞凋亡，以及觸發(fā)血管新生。接近80%的結(jié)腸癌組織高水平表達(dá)COX-2.此外，有證據(jù)表明抗COX-2藥物（例如，阿司匹林等非甾體類抗炎藥）可以抑制結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展。人體樣本（糞便或外周血清學(xué)檢測）鏈球菌感染的微生物檢測已經(jīng)成為早期結(jié)直腸癌診斷的有效手段。

    然而，基于鏈球菌菌落的早期結(jié)直腸癌檢測僅有很小的診斷價值。特別是，體內(nèi)存在解沒食子酸鏈球菌的結(jié)直腸癌患者僅占50%.此外，當(dāng)前的血清學(xué)檢測僅能識別在解沒食子酸鏈球菌菌毛上表達(dá)的抗原，而這些抗原是具有廣泛的序列異質(zhì)性。解沒食子酸鏈球菌多抗原血清學(xué)檢測結(jié)果的敏感性僅為16%-34%.

    此外，多項(xiàng)研究也分析了炎癥性腸道疾病患者體內(nèi)細(xì)菌感染與結(jié)直腸癌發(fā)展間的關(guān)系。可變梭桿菌（Fusobacterium varium）、普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）、大腸桿菌（Escherichia coli）、肝螺桿菌（Helicobacter Hepaticus）和梭狀梭菌（Clostridium Clostridioforme）等多種共生菌通常隔離于炎癥性腸道疾病粘膜。

    這些細(xì)菌可以黏附在結(jié)腸上皮細(xì)胞表面，侵入它們的細(xì)胞質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-8和IL-6的釋放。這些細(xì)胞因子均可能誘發(fā)炎癥性腸道疾病和結(jié)直腸癌。最近動物模型試驗(yàn)研究顯示，大腸桿菌和肝螺桿菌可以誘發(fā)慢性結(jié)腸炎和腫瘤，還可以促進(jìn)具有遺傳毒性能力致病性病毒、真菌和寄生蟲的發(fā)展。

    上述結(jié)果表明，特定微生物是促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生的一種發(fā)病誘因，它們的主要作用是加劇炎癥反應(yīng)（炎癥反應(yīng)是腫瘤發(fā)展的公認(rèn)誘因），而不是對宿主發(fā)動直接的誘變攻擊。

    先天性免疫和結(jié)直腸癌發(fā)展

    先天性免疫是腸道上皮抵抗微生物攻擊的第一道防線。機(jī)體起初通過細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)受體識別微生物，這些受體可以識別微生物相關(guān)的保守型分子模式，也就是所謂的模式識別受體（pattern recognition receptors,PRRs）。

    目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種類型的模式識別受體，其中有兩種受體在腸道先天性免疫中發(fā)揮重要作用，細(xì)胞質(zhì)NOD（核苷酸結(jié)合和寡聚化結(jié)構(gòu)域）和NOD樣受體（NLRs）和膜結(jié)合Toll樣受體（TLRs）。共生菌和致病細(xì)菌可以過度激活機(jī)體的模式識別受體，這是炎癥性腸道疾病和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌中所出現(xiàn)炎癥反應(yīng)的發(fā)病基礎(chǔ)。

    結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌約占已確診結(jié)直腸癌患者人數(shù)的2%,而散發(fā)性結(jié)直腸癌約占95%.通常認(rèn)為散發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)病過程不同于結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌，主要在于多步基因丟失的差異，例如最初的APC突變和beta-catenin激活，以及隨后的K-Ras、PIK3CA和TP53突變。

    有三項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)對模式識別受體在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)展中的作用進(jìn)行了探討。這些動物實(shí)驗(yàn)通過使用葡聚糖硫酸酯鈉（dextran sulfate sodium,DSS）誘發(fā)小鼠結(jié)腸炎以模擬人類的炎癥性腸道疾病，此外還使用葡聚糖硫酸酯鈉和氧化偶氮甲烷（azoxymethane,AOM）誘發(fā)小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌。

    這些研究的結(jié)果使得大家對“先天性免疫促進(jìn)腫瘤發(fā)生”產(chǎn)生了質(zhì)疑，因?yàn)橄忍煨悦庖卟粌H發(fā)生在炎癥細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和中性粒細(xì)胞），還發(fā)生在上皮細(xì)胞。在上皮組織中，先天性免疫可以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、抑制結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生。

    這些研究主要針對于：（1）跨膜受體TLR-4（識別革蘭氏陰性菌的脂多糖，LPS）、TLR-2（識別革蘭氏陽性菌脂磷壁酸，LTA）及其相關(guān)的胞內(nèi)信號傳感器MyD88（髓樣分化因子88）；（2）NOD1和NOD2受體及其中介受體反應(yīng)蛋白2（**2）；（3）NLR-P3及其終端分子效應(yīng)器caspase 1和caspase12.

    TLR-2/TLR-4/MYD88通路：

    2004年Rakoff-Nahoum團(tuán)隊(duì)研究了DSS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎小鼠對TLR4、TLR2和MyD88多基因敲除以及對**2單基因敲除的敏感性。他們發(fā)現(xiàn)腸黏膜上皮細(xì)胞（IECs）表面的TLRs一般由共生微生物激活，這種共生關(guān)系是上皮細(xì)胞生理功能所必需的。

    他們認(rèn)為TLRs通路缺失可以弱化炎癥反應(yīng)，從而減輕機(jī)體的結(jié)腸炎。與野生型（WT）小鼠相比，MyD88-/-小鼠在DSS處理后會出現(xiàn)嚴(yán)重結(jié)腸炎、死亡率劇增，這表明MyD88依賴性通路具有一定的保護(hù)作用。MyD88是多個信號級聯(lián)系統(tǒng)的重要分子，例如TLRs激活通路、IL-1和IL-18受體通路。

    TLR2-/-或TLR4-/-對DSS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎的敏感性與MyD88-/-相似，但是它們的臨床表現(xiàn)更輕，可見MyD88的保護(hù)作用是由TLR4和TLR2等多條通路共同作用的結(jié)果。

    他們還研究了受體作用蛋白2（**-2）的MyD88依賴性炎癥通路，**-2是細(xì)胞質(zhì)PRRs（NOD1和NOD2受體）的調(diào)控因子、可以激活NF-κB轉(zhuǎn)錄分子和MAP激酶，但是研究結(jié)果顯示**2-/-小鼠對DSS的敏感性并沒有明顯增強(qiáng)。DSS 誘導(dǎo)性小鼠實(shí)驗(yàn)表明，MyD88在調(diào)控上皮細(xì)胞的損傷耐受性和損傷后修復(fù)中起了重要作用。

    此外，多種MyD88誘導(dǎo)性細(xì)胞因子參與上皮耐受和再生過程，特別是IL-6,IL-6可以促進(jìn)胃腸傷口的愈合。TLR/MyD88通路可以通過NF-κB轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控IL-6基因表達(dá)。此外，TLR/MyD88通路還可以上調(diào)DSS損傷后野生型小鼠體內(nèi)IL-6的表達(dá)。相反，DSS損傷后MyD88敲除小鼠體內(nèi)的IL-6水平卻不會上調(diào)。

    此外，由于抗生素治療可以抑制野生型小鼠IL-6的產(chǎn)生，所以有人認(rèn)為共生菌可以影響MyD88信號通路及誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生。野生型小鼠在接受DSS損傷后IL-6生成量劇增，而抗生素治療可以抑制IL-6生成，所以這些小鼠和MyD88-/-小鼠一樣出現(xiàn)嚴(yán)重結(jié)腸炎（圖1）。
 

    圖1. Rakoff-Nahoum

    TLR4/TLR2/Myd88通路由共生菌激活，在維持上皮穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要作用（A）。TLR4/TLR2/Myd88信號通路缺失會降低上皮的耐受性，細(xì)菌移位，從而促進(jìn)結(jié)腸炎和腫瘤發(fā)生（B）。IECs:腸上皮細(xì)胞；TLR:Toll樣受體；CRC:結(jié)直腸癌；IL-6:白介素-6;MyD88:髓樣分化因子88.

    然而，Rakoff-Nahoum團(tuán)隊(duì)并沒有研究注射外源性IL-6是否可以恢復(fù)小鼠上皮細(xì)胞耐受DSS的能力。此外，他們也沒有分析MyD88誘導(dǎo)性IL-6是由哪種細(xì)胞產(chǎn)生。間質(zhì)巨噬細(xì)胞可能是IL-6的主要來源，然而上皮細(xì)胞也可以產(chǎn)生TLRs、MyD88 和IL-6.

    Rakoff-Nahoum團(tuán)隊(duì)研究了MyD88與TLR4受體和TLR2受體之間的作用。他們選用了TLR4-/-和TLR2-/-小鼠，TLR4的特異性抑制劑LPS和TLR2的特異性抑制劑LTA.研究結(jié)果顯示，不管LPS或LTA同時給藥與否，共生菌可以完全消除小鼠對DSS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎的耐受性。

    上述結(jié)果表明，TLR4或TLR2通路是維持上皮穩(wěn)態(tài)所必需的。雖然他們沒有研究MyD88-/-小鼠模型與DSS+AOM誘導(dǎo)性腫瘤發(fā)生是否相關(guān)，但是他們證實(shí)了任何炎癥相關(guān)的細(xì)胞或因子均可以升高腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。

    NLRS/caspase 1/caspase 12/IL-18通路

    Dupaul-Chicoine等對caspase 1和caspase 12在結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用進(jìn)行了研究。結(jié)直腸炎癥過程中，在間充質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)以caspase 1炎性體為終端的信號通路均會被激活。

    Caspase-1是多個細(xì)胞內(nèi)受體的下游靶點(diǎn)，特別是NLRs.Caspase-1可以調(diào)控pro-IL1beta和pro-IL-18的蛋白水解過程，從而誘導(dǎo)“炎癥細(xì)胞死亡”,即所謂的細(xì)胞焦亡（pyroptosis）。Caspase-1與caspase 12相互拮抗，后者可以抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

    在炎癥通路的終端，IL-8發(fā)揮了十分“簡單”但又復(fù)雜的作用。外周血和粘膜組織的IL-18水平升高與炎癥性腸道疾病相關(guān)。Sivakumar團(tuán)隊(duì)借助DSS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎小鼠模型和IL-18特異性抑制劑（IL-18結(jié)合蛋白，IL-18bp.Fc）進(jìn)行了一項(xiàng)研究。

    IL-18結(jié)合蛋白可以緩解炎癥性腸道疾病的臨床表現(xiàn)（例如，體重降低），還可以上調(diào)多種促炎癥因子，例如IL-1alpha、IL-1beta、TNF-alpha和IFN-gamma.然而，與這些研究結(jié)果相反的是，人類由基因突變所造成IL-18通路功能降低與炎癥性腸道疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

    有人推測IL-18可能具有雙重作用：（1）在生理?xiàng)l件下，IL-18可以通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞再生和傷口愈合維持上皮穩(wěn)態(tài)；（2）在病理?xiàng)l件下，上皮屏障受到破壞、發(fā)生化學(xué)性或微生物性結(jié)腸炎，IL-18可以維持胃腸道基質(zhì)中的過度炎癥反應(yīng)，從而升高了結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的風(fēng)險。

    Dupaul-Chicoine 團(tuán)隊(duì)評估了三種不同基因型（野生型、caspase 1-/-型和 caspase 12-/-型）小鼠對DSS處理后結(jié)腸損傷的修復(fù)能力。由于caspase 1可以促進(jìn)炎性體形成和炎癥反應(yīng)發(fā)生，所以研究人員希望Casp1-/-小鼠模型經(jīng)DSS處理后的結(jié)腸炎緩解。然而，他們卻發(fā)現(xiàn)caspase 1在損傷后上皮細(xì)胞增殖和再生中發(fā)揮了重要作用。

    有趣的是，與野生型小鼠一樣，Casp 12-/-小鼠腸道上皮在DSS損傷后的第9天恢復(fù)。此外，Casp 12-/-小鼠在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時也表現(xiàn)出超強(qiáng)的組織修復(fù)能力，這表明caspase 12可能是損傷和修復(fù)過程中過度組織重建的調(diào)控分子。

    IL-18是caspase-1通路的終端產(chǎn)物，注射外源性IL-18可以完全恢復(fù)Casp1-/-小鼠對DSS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎的敏感性，這表明IL-18在caspase-1依賴性上皮再生中發(fā)揮了重要作用。有趣的是，casp12-/-小鼠表現(xiàn)出一系列的“特殊疾病”.

    盡管casp12-/-小鼠可以恢復(fù)到野生型小鼠的“臨床表觀”水平，但是小鼠的胃腸道間質(zhì)炎癥并沒有緩解，巨噬細(xì)胞浸潤反而加重和炎癥因子（COX2、Bcl-xl、cyclin D1、IL-1、IL-6、TNFa、MCP-1、Il11、ccl7和TNFa-誘導(dǎo)蛋白2）表達(dá)同樣增強(qiáng)。此外，相比野生型小鼠，casp12-/-小鼠對低劑量DSS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎更敏感。

    可見，Caspase 1和caspase 12共同缺失可以明顯促進(jìn)DSS+AOM 小鼠模型中腫瘤的發(fā)生，這表明慢性炎癥反應(yīng)在結(jié)直腸癌發(fā)生中起了重要作用。

    IL-18/IL-18R/MYD88通路

    Salcedo團(tuán)隊(duì)研究了小鼠MyD88缺失是否與結(jié)直腸癌發(fā)病增加相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，相比野生型小鼠，經(jīng)AOM處理后Myd88-/-小鼠的結(jié)腸息肉數(shù)量更多，這表明促炎癥反應(yīng)可以增強(qiáng)AOM的促腫瘤效應(yīng)。然而，研究顯示Myd88-/-小鼠的上皮細(xì)胞增殖和上皮再生同樣受到抑制。

    此外，他們還進(jìn)行了AOM/DSS誘發(fā)性Myd88-/-小鼠和野生型小鼠的基因表達(dá)譜分析，以尋找細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)差異。他們發(fā)現(xiàn)，Myd88-/-小鼠在經(jīng)AOM/DSS處理后，表皮生長因子受體、Met和beta-catenin信號通路均被激活，這表明存在一種可以維持結(jié)腸黏膜完整性的補(bǔ)償機(jī)制。

    上述研究表明，機(jī)體對共生微生物的先天性免疫反應(yīng)是腸道上皮預(yù)防炎癥反應(yīng)和腫瘤所必需的，它不僅具有殺菌作用，還是上皮細(xì)胞周期調(diào)控的主要方式。使用抗生素會打亂腸道的生態(tài)環(huán)境，從而誘發(fā)癌癥。換句話說，先天性免疫途徑是慢性結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤發(fā)展所必需的，它主要通過“炎癥性惡性循環(huán)”發(fā)揮作用。

    “炎癥剎車分子

    除了caspase-12外，Dupaul-Chicoine團(tuán)隊(duì)還研究了”炎癥剎車分子（inflammatory brake）“的作用，結(jié)果顯示炎癥剎車分子可以抑制炎癥反應(yīng)。

    SIGIRR:

    SIGIRR是TLRs通路的細(xì)胞內(nèi)抑制劑。與TLR4-/-和TLR2-/-小鼠相同，SIGIRR-/-小鼠對DSS有很高的敏感性，這表明SIGIRR缺失可以促進(jìn)DSS誘發(fā)性結(jié)腸炎的發(fā)生，其作用機(jī)制可能與TLR4-/-、TLR2-/-和MyD88-/-小鼠模型中上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)損傷機(jī)制不同。

    研究發(fā)現(xiàn)，上皮SIGIRR是機(jī)體對共生微生物正常免疫反應(yīng)的調(diào)控因子。如果SIGIRR缺失，機(jī)體對正常微生物的炎癥反應(yīng)會失控，從而破壞上皮穩(wěn)態(tài)、增加機(jī)體對DSS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎的敏感性以及對AOM+DSS誘導(dǎo)性腫瘤的敏感性。然而，SIGIRR是IL-18/IL-18R通路的抑制劑，可見它在上皮再生中發(fā)揮了重要作用。

    NLRP6

    : 另一個”炎癥剎車分子“是NLRP6.它是NLR家族的一員，該家族均帶有熱蛋白結(jié)構(gòu)域。有些NRLs（例如，NOD1和NOD2）可以通過NF-κB和MAPK信號通路誘導(dǎo)抗菌因子的表達(dá)，而其他NRLs（例如，NLRP1、NLRP3和NLRC4）可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生以及炎性體蛋白復(fù)合物的形成。

    最近研究發(fā)現(xiàn)，NLRP6可以下調(diào)腸道的炎癥反應(yīng)，從而預(yù)防慢性結(jié)腸炎和后續(xù)的腫瘤發(fā)生。NLRP6主要表達(dá)在結(jié)腸粘膜的纖維原細(xì)胞上，它的缺失與DSS處理后的炎癥反應(yīng)加劇相關(guān)。相比野生型小鼠，nlrp6-/-小鼠的結(jié)腸炎相關(guān)指標(biāo)更為嚴(yán)重，例如體重減輕、直腸出血和腹瀉。

    此外，NLRP6缺失還與DSS+AOM小鼠模型的腫瘤形成相關(guān)?？傊?，這些關(guān)于”炎癥剎車分子“的研究表明：所有細(xì)胞分子（正或負(fù)調(diào)節(jié)因子）都是維持上皮穩(wěn)態(tài)和抑制腫瘤發(fā)生所必需的。改變促炎癥因子和/或抗炎癥因子均會帶來促結(jié)腸炎或促腫瘤效果。

    IL-23/IL-17與結(jié)直腸癌

    IL-23/T輔助17細(xì)胞（Th17）是炎癥性腸道疾病和結(jié)直腸癌發(fā)展中的重要病因因子。IL-17和Th17促炎癥作用或抗炎癥作用相關(guān)的研究仍開展之中。Th17細(xì)胞是一類可以產(chǎn)生IL-17的T輔助細(xì)胞。Th17細(xì)胞的形成不同于Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞，它在自身免疫性疾病中發(fā)揮了重要作用，例如克羅恩氏（Crohn's）病。

    研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞的主要生理作用是在機(jī)體上皮/粘膜接口感染多種細(xì)菌和真菌的情況下誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-17.在Th17細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子中，IL-22可以**上皮細(xì)胞產(chǎn)生特異性的抗菌蛋白。Th17細(xì)胞缺失可以提高機(jī)體對機(jī)會性感染的敏感性。

    目前尚不清楚初始T細(xì)胞如何突變和分化成為Th17細(xì)胞。這個過程涉及了多種細(xì)胞因子，比如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-6、IL-1、IL-21、IL-23、IFN- 和IL-4.IFN- 和IL-4分別是誘導(dǎo)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞分化的主要細(xì)胞因子，但是研究發(fā)現(xiàn)它們可以抑制Th17細(xì)胞的分化。

    此外，IL-23是誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17的主要因子。Th17細(xì)胞浸潤與根除性手術(shù)結(jié)直腸癌患者的無病生存率降低相關(guān)，這可能與Th17細(xì)胞的免疫抑制作用相關(guān)。Grivennikov團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，相比周圍正常粘膜組織，結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中的IL-23和IL-17表達(dá)水平顯著升高。

    此外，他們還借助小鼠結(jié)直腸癌模型研究了IL-23和IL-17的作用。研究顯示，小鼠結(jié)直腸癌模型中的IL-23和IL-17表達(dá)上調(diào)，這種表達(dá)上調(diào)發(fā)生在腫瘤發(fā)展早期階段。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，IL-23主要是由腫瘤組織中浸潤到基質(zhì)的CD11b+和F4/80+髓細(xì)胞產(chǎn)生。

    小鼠敲除IL-23后，IL-23誘導(dǎo)性細(xì)胞因子（IL-17、IL-6和IL-22）和上皮STAT3的磷酸化作用均會喪失，自發(fā)性結(jié)直腸癌癌灶組織的數(shù)量和體積會減少。敲除IL-17受體也會抑制自發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)生。腸道共生菌是維持腸道產(chǎn)生基線水平IL-23的主要因素，該過程主要通過先天性免疫TLRs和MyD88完成。

    另一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，敲除MyD88可以降低IL-23和IL-17水平，從而抑制自發(fā)性腫瘤的形成，這表明IL-23/Th17信號通路在先天性免疫中發(fā)揮了重要作用。向小鼠移植含有MyD88感受態(tài)細(xì)胞的骨髓可以有效地抑制這種作用。廣譜抗生素同樣可以抑制結(jié)腸細(xì)胞合成IL-23,以及自發(fā)性腫瘤的形成。

    Grivennikov團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小鼠癌前病變與粘蛋白產(chǎn)生和上皮屏障穩(wěn)態(tài)紊亂相關(guān)，這表明共生菌的移位可以促進(jìn)固有層的髓細(xì)胞產(chǎn)生IL-23.他們認(rèn)為致癌突變發(fā)生之后，結(jié)腸腺瘤的上皮屏障破壞，屏障下層髓細(xì)胞激活，最終促進(jìn)腺癌的發(fā)生發(fā)展。

    另一項(xiàng)小鼠小腸自發(fā)性腫瘤模型同樣驗(yàn)證了IL-17和結(jié)直腸癌發(fā)生之間的關(guān)系。尤其是，一種人體腸道共生菌-產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌（enterotoxigenic Bacteroides fragilis）可以促進(jìn)腸道腫瘤的形成，但是IL-17或其受體封閉卻可以抑制腫瘤的發(fā)生。

    Hyun團(tuán)隊(duì)最近開展的一項(xiàng)動物研究表明，IL-17在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)展過程中起了重要作用。的確，阻斷IL-17信號通路可以顯著降低IL-6、STAT3、TNF-alpha和IFN-gamma的表達(dá)水平。此外，腸隱窩和腫瘤組織的Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)均顯著減少，這可能與b-catenin、周期蛋白D1、周期蛋白依賴性2和周期蛋白E表達(dá)水平降低有關(guān)，這表明IL-23/Th17信號通路在腫瘤發(fā)生早期起了重要作用。

    結(jié)直腸癌誘發(fā)性免疫反應(yīng)

    一旦結(jié)直腸癌癌灶出現(xiàn)，大量免疫細(xì)胞就會參與到結(jié)直腸癌發(fā)展過程中，發(fā)揮促進(jìn)腫瘤或抑制生長作用（表 1）。
 

    表1:參與結(jié)直腸癌發(fā)展過程中免疫反應(yīng)的多種細(xì)胞類型腫瘤組織的細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞浸潤

    大量研究表明，浸潤細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（適應(yīng)性免疫）對多種類型腫瘤的預(yù)后具有促進(jìn)作用。臨床研究和轉(zhuǎn)化研究的關(guān)鍵是尋找結(jié)直腸癌患者的免疫預(yù)后因子。2009年P(guān)agès團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)基礎(chǔ)研究，他們發(fā)現(xiàn)CD8+細(xì)胞和CD45RO+細(xì)胞共表達(dá)是早期、根除性切除結(jié)直腸癌患者復(fù)**況和總體生存率的預(yù)測因素。

    研究發(fā)現(xiàn)，在15例記憶性CD45RO+細(xì)胞高表達(dá)的腫瘤組織中CD8細(xì)胞毒性和Th1定位相關(guān)基因簇表達(dá)上調(diào)，特別是CD8、顆粒酶、穿孔素、T-bet、干擾素-gamma、IL-12Rb 1、IL-12Rb 2和IL-18基因。一項(xiàng)包括411位結(jié)直腸癌患者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，CD8+和CD45RO+的表達(dá)量越低、患者的死亡風(fēng)險越高。

    多變量分析結(jié)果顯示，CD8+細(xì)胞和CD45RO+細(xì)胞浸潤、pT分期和腸穿孔是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的***預(yù)測因素。另一項(xiàng)包括191位結(jié)直腸癌患者隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證了這個結(jié)果。相比常規(guī)分期系統(tǒng)，原發(fā)性腫瘤的細(xì)胞毒性CD8陽性和記憶性CD45RO陽性T細(xì)胞浸潤（即所謂的immune score,免疫評分，Im）的預(yù)后能力更強(qiáng)。

    此外，結(jié)直腸癌患者免疫評分（Im）越高，無病生存期越長、總體生存率越高。根據(jù)原發(fā)性腫瘤中心區(qū)域和侵襲邊緣CD8+細(xì)胞或CD45RO+細(xì)胞的數(shù)量對患者的腫瘤進(jìn)行免疫評分，等級從Im0-Im4.在一個包括415位結(jié)直腸癌患者的研究中，免疫評分為Im0、Im1、Im2、Im3和Im4患者的比例分別為9%、12%、27%、22%和30%.

    免疫評分為Im4、Im1和Im0患者的5年無病生存率分別為85%、53%和32%.免疫細(xì)胞浸潤與腫瘤分期顯著相關(guān)，腫瘤I期-IV期腫瘤患者的CD8+細(xì)胞數(shù)量降低50%.該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，效應(yīng)T細(xì)胞可以有效抑制早期淋巴血管栓塞等腫瘤行為的發(fā)生。

    我們還對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的CD45RO、PD-1和TLR4免疫通路的外周表達(dá)情況進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示：記憶性CD8+CD45RO+細(xì)胞對轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的預(yù)后價值。這項(xiàng)前瞻性研究共納入31位結(jié)直腸癌患者，他們正接受一線化療藥物氟尿嘧啶（fluorouracil）、伊立替康（irinotecan）和貝伐單抗（bevacizumab）的治療。

    在第一輪化療和第三輪化療前抽取患者的血液，用流式細(xì)胞術(shù)分析CD4+、CD8+、CD45RO+和PD1+單核細(xì)胞的數(shù)量、以及嗜中性粒細(xì)胞的TLR4表達(dá)情況?；颊叩拿庖呒?xì)胞在兩輪化療過程中發(fā)生了明顯變化，這具有一定的預(yù)后價值。

    第三輪化療前的CD45RO+CD8+細(xì)胞數(shù)量與無進(jìn)展生存期（PFS）（CD45RO+CD8+細(xì)胞數(shù)量>12%或<12%患者的中位無進(jìn)展生存期分別為22.4和9.4月）和總體生存率（cd45ro+cd8+細(xì)胞數(shù)量>12%或<12%患者的2年總體生存率分別為62%和44%）顯著相關(guān)。

    Cox回歸多變量分析結(jié)果顯示，CD45RO+CD8+細(xì)胞是無進(jìn)展生存期的唯一***預(yù)后因子。研究發(fā)現(xiàn)，Th1細(xì)胞定位對結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌具有保護(hù)作用。最近研究表明，與野生型小鼠和Th2- IL4-/-小鼠相比，INF-gamma缺失小鼠經(jīng)三硝基苯磺酸處理后體內(nèi)會出現(xiàn)大量腫瘤。

    基于這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸炎的情況下Th2主導(dǎo)性細(xì)胞因子反應(yīng)會促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展。此外，Th2相關(guān)細(xì)胞因子（例如，IL-4和IL-13）也會上調(diào)激活誘導(dǎo)胞啶脫氨酶（AID），這種酶可以誘發(fā)結(jié)腸上皮細(xì)胞的DNA突變，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。

    Bindea團(tuán)隊(duì)對結(jié)直腸癌發(fā)展過程中的28種免疫細(xì)胞進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)：隨著腫瘤發(fā)展，腫瘤組織中的細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B細(xì)胞越來越少，而T輔助性濾泡細(xì)胞越來越多。這種免疫細(xì)胞數(shù)量變化可能是因?yàn)闄C(jī)體的CXCL13/IL-21信號增強(qiáng)。

    上述結(jié)果表明，原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤中存在一種適應(yīng)性、腫瘤特異性免疫反應(yīng)。這種免疫防御主要是細(xì)胞毒性Th1細(xì)胞定位性的，盡管它不能完成”腫瘤清除“任務(wù)，但是它可以抑制腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

    T調(diào)節(jié)細(xì)胞在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用

    T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Tregs）屬于CD4+細(xì)胞，它可以有效抑制機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)、維持自我耐受性，從而預(yù)防自身免疫性疾病的出現(xiàn)。T調(diào)節(jié)細(xì)胞參與腫瘤發(fā)生，它們可以抑制抗原特異性T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者的外周血和腫瘤組織均含有大量的T調(diào)節(jié)細(xì)胞。

    的確，腫瘤患者體內(nèi)經(jīng)常出現(xiàn)特異性免疫T細(xì)胞對腫瘤相關(guān)抗原的反應(yīng)，然而有效的免疫介導(dǎo)腫瘤清除并不常見，可見T調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)揮了重要作用。在免疫能力不強(qiáng)的患者體內(nèi)，T細(xì)胞可以浸潤腫瘤組織，這是良好預(yù)后的一個公認(rèn)指標(biāo)。特別是，浸潤性CD3+細(xì)胞和**P3+細(xì)胞比例升高與無病生存期改善相關(guān)。

    此外，小鼠模型中循環(huán)性T調(diào)節(jié)細(xì)胞減少與腫瘤移植物、化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)性腫瘤的排斥反應(yīng)相關(guān)。結(jié)直腸癌患者體內(nèi)的T調(diào)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生是抗原特異性的。Betts團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的健康人相比，在進(jìn)行根治性切除手術(shù)前12-52周腫瘤患者體內(nèi)的外周血和腫瘤組織淋巴細(xì)胞主要分布在結(jié)直腸癌組織。

    與對照組T調(diào)節(jié)細(xì)胞相比，手術(shù)前腫瘤患者外周血T調(diào)節(jié)細(xì)胞的**P3表達(dá)量升高20%.**P3的表達(dá)量與T調(diào)節(jié)細(xì)胞的抑制能力相關(guān)，結(jié)直腸癌患者體內(nèi)的T調(diào)節(jié)細(xì)胞活性增強(qiáng)。相比之下，腫瘤組織中的T調(diào)節(jié)細(xì)胞含量比外周血要高，血液中**P3+細(xì)胞比例僅為15%,而腫瘤間質(zhì)中**P3+細(xì)胞比例高達(dá)50%.

    腫瘤患者腸粘膜T調(diào)節(jié)細(xì)胞的原因可能是特定整合素和粘附因子表達(dá)量的增加，例如CD49d.Deng團(tuán)隊(duì)對外周血單核細(xì)胞（PBMCs）和腫瘤引流淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞進(jìn)行了對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血液和外周組織中的**P3+細(xì)胞比例存在同樣的差異。

    令人更加感興趣的是，結(jié)直腸癌患者術(shù)后外周血T調(diào)節(jié)細(xì)胞**P3表達(dá)量顯著降低，不過在隨訪期間患者的T調(diào)節(jié)細(xì)胞**P3表達(dá)量逐漸趨于正常。機(jī)體對特定腫瘤抗原（例如，5T4）的特異性免疫反應(yīng)在術(shù)前受到抑制，在術(shù)后6個月恢復(fù)正常，這可能與T調(diào)節(jié)細(xì)胞活性抑制程度降低相關(guān)。

    此外，術(shù)前結(jié)直腸癌患者的T調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)性免疫抑制明顯升高，其中有10位患者在術(shù)后1年恢復(fù)正常，而其他34位患者在術(shù)后沒有明顯改善。T調(diào)節(jié)細(xì)胞在結(jié)直腸癌中的作用似乎可以解釋為什么接種抗腫瘤疫苗對預(yù)防結(jié)直腸癌是無效的。

    然而，其他研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤性T調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量增加與結(jié)直腸癌患者預(yù)后改善相關(guān)。因此，有人建議將T調(diào)節(jié)細(xì)胞用于抑制結(jié)直腸癌患者體內(nèi)的促腫瘤炎癥反應(yīng)。

    其他參與結(jié)直腸癌發(fā)展的免疫細(xì)胞：巨噬細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在結(jié)直腸癌發(fā)展中起了重要作用，可以將其分為兩類：經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞（classically activated macrophages,M1），一般由IFN-gamma和LPS誘導(dǎo)；替代激活巨噬細(xì)胞（alternatively activated macrophages,M2），一般由IL-4和IL-13誘導(dǎo)。

    經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞可以通過產(chǎn)生TNF-alpha、IL-6和IL-12等細(xì)胞因子促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，而替代激活巨噬細(xì)胞可以通過產(chǎn)生TGF-γ和IL-10等細(xì)胞因子抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞和替代激活巨噬細(xì)胞之間的平衡決定了促腫瘤環(huán)境或抗腫瘤環(huán)境。

    最新研究表明，骨髓源細(xì)胞是腫瘤免疫的強(qiáng)效抑制細(xì)胞，所以它是腫瘤免疫療法的主要障礙。”骨髓源抑制細(xì)胞“（MDSC）是早期髓樣祖細(xì)胞、不成熟粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和不同分化階段的樹突細(xì)胞的異源群體，通常聚集在患者和動物的血液、淋巴結(jié)、骨髓和腫瘤位置，發(fā)揮抑制先天性免疫和適應(yīng)性免疫的作用。

    骨髓源抑制細(xì)胞一般由腫瘤分泌和宿主分泌的因子激活，特別是促炎癥因子?？梢姡装Y作用可以促進(jìn)骨髓源抑制細(xì)胞的聚集，從而下調(diào)適應(yīng)性免疫監(jiān)督和抗腫瘤免疫，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。相對來說，很少有人知道嗜中性粒細(xì)胞在腫瘤中的作用。

    腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞可以分泌多種因子，從而提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者體內(nèi)的嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量（中性白細(xì)胞增多癥），嗜中性粒細(xì)胞似乎具有免疫抑制活性。嗜中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)因子主要包括血管內(nèi)皮生長因子-A、IL1-beta和IL-6.

    嗜中性粒細(xì)胞可以直接吞噬外源性微生物（例如真菌和細(xì)菌）或是通過釋放激活性細(xì)胞因子（TNF-γ、IL-1和干擾素）、防御素和有毒物質(zhì)（活性氧）等物質(zhì)殺死外源性微生物。

    盡管通常認(rèn)為嗜中性粒細(xì)胞具有抗菌活性，然而脾臟、骨髓和血液中均存在腫瘤相關(guān)嗜中性粒細(xì)胞（TAN）、外周血嗜中性粒細(xì)胞和粒細(xì)胞骨髓源抑制細(xì)胞，這些細(xì)胞在腫瘤發(fā)病環(huán)境下扮演免疫抑制細(xì)胞的身份。

    最近研究發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)治療的腫瘤組織中，嗜中性粒細(xì)胞發(fā)揮一種促腫瘤發(fā)展作用，這與巨噬細(xì)胞相似，又被稱為”N2“表型。盡管目前尚不清楚嗜中性粒細(xì)胞促腫瘤作用的具體機(jī)制，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞可以影響血管新生、免疫監(jiān)督，以及趨化因子、細(xì)胞因子和活性氧分泌等過程。

    然而，在特定環(huán)境（例如，TGF-β阻斷）下，腫瘤相關(guān)嗜中性粒細(xì)胞會出現(xiàn)”N1“表型，這是一種具有促炎癥反應(yīng)和抗腫瘤活性的表型。有趣的是，最近研究結(jié)果表明：可以將外周血嗜中性粒細(xì)胞作為結(jié)直腸癌的”預(yù)后和預(yù)測指標(biāo)“列入淋巴細(xì)胞比率。

    結(jié)論

    大量研究已經(jīng)對結(jié)直腸癌患者的免疫反應(yīng)進(jìn)行了分析，很多腫瘤-免疫相關(guān)的假設(shè)已經(jīng)受到質(zhì)疑。例如，先前”炎癥通路活化具有不利影響“的理論就受到挑戰(zhàn)，因?yàn)檠装Y通路活化在維持上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要作用。

    機(jī)體對結(jié)直腸癌的免疫、炎癥反應(yīng)十分復(fù)雜，此外還要根據(jù)癌癥發(fā)生階段（癌前病變和浸潤性癌癥）、腫瘤分期和微環(huán)境（共生生態(tài)學(xué)）對結(jié)直腸癌和免疫/炎癥反應(yīng)間的關(guān)系作出調(diào)整。綜上，可以得出一個結(jié)論：免疫反應(yīng)和上皮/腫瘤細(xì)胞間存在一種微妙的平衡關(guān)系，破壞或偏離這種平衡均會有致癌或促進(jìn)腫瘤風(fēng)險。

    治療性免疫干預(yù)應(yīng)該是多靶點(diǎn)、調(diào)控準(zhǔn)確的。最佳的結(jié)直腸癌免疫療法是協(xié)作治療，其中包括增強(qiáng)細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)、抑制促腫瘤的T調(diào)節(jié)細(xì)胞、Th17細(xì)胞和炎癥細(xì)胞、以及重塑正常宿主/微生物共生體系。

    文獻(xiàn)原文： 臨床綜述：免疫反應(yīng)對結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的雙重作用信源地址：http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v20/i35/12407.htm