40 多年來(lái)，腎臟病學(xué)家將腎功能降低分為兩個(gè)有區(qū)別的癥候群——急性腎功能衰竭和慢性腎功能衰竭。與慢性腎臟疾病在十九世紀(jì)就得到廣泛認(rèn)識(shí)不同，在第二次世界大戰(zhàn)的倫敦閃電戰(zhàn)期間人們意識(shí)到擠壓傷能引起顯著的、可逆的腎臟功能損害，急性腎臟功能紊亂才逐漸被認(rèn)識(shí)。

    急性和慢性腎臟綜合征的疾病狀態(tài)和階段可以根據(jù)血清肌酐濃度或腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）進(jìn)行劃分，這些是二十世紀(jì)早期被認(rèn)可的功能標(biāo)志物。兩種綜合征進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致的腎臟損傷，都需要血透治療。

    在過(guò)去的十年中，慢性腎臟疾病和急性腎臟損傷的***概念模型已經(jīng)發(fā)展成為有利于臨床研究和實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)方法。然而，最近的流行病學(xué)和病理學(xué)研究建議，兩種綜合征并不是完全分開(kāi)的，而是相互關(guān)聯(lián)：慢性腎臟疾病與急性腎臟損傷兩者互為危險(xiǎn)因素，并且兩者都是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

    為此，芝加哥華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和美國(guó)**衛(wèi)生院（NIH）國(guó)家糖尿病、消化和腎臟疾病研究院（NIDDK）的專(zhuān)家們就急性腎臟損傷和慢性腎臟疾病的最新關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行了詳細(xì)闡述，文章發(fā)表于 2014 年 7 月 3 日的 NEJM 雜志上。

    急性腎臟損傷和慢性腎臟疾病的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)
 

    急性腎損傷與慢性腎臟病相互關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)證據(jù)雖然由于定義的差異，流行病學(xué)調(diào)查中急性腎臟損傷的發(fā)生率變化很大，但是大型流行病學(xué)研究依然證實(shí)，住院患者急性腎臟損傷發(fā)生率較高。急性腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素有多種，包括年齡、糖尿病和人種等，這些也是慢性腎臟疾病的危險(xiǎn)因素。然而，急性腎臟損傷最重要的危險(xiǎn)因素則是之前存在慢性腎臟疾病。

    急性腎臟損傷患者院內(nèi)死亡率非常高，死亡首先發(fā)生在需要透析的患者中。觀察性研究顯示，在有或無(wú)慢性腎臟疾病的急性腎臟損傷患者中，血清肌酐濃度的小幅增加與患者不利的短期和長(zhǎng)期療效風(fēng)險(xiǎn)增加具有非線性關(guān)系。

    對(duì)于急性腎臟損傷后腎臟功能恢復(fù)的患者，一般認(rèn)為長(zhǎng)期療效是好的。然而，從 2008 年開(kāi)始，多項(xiàng)觀察性研究顯示，急性腎臟損傷與慢性腎臟疾病的后續(xù)發(fā)展有顯著的相關(guān)性。

    例如，很多觀察性研究都顯示，相當(dāng)大一部分急性腎臟損傷患者，甚至是之前沒(méi)有腎臟疾病的患者，經(jīng)常能恢復(fù)一些腎臟功能，但是隨后會(huì)發(fā)展成慢性腎臟疾病終末期。

    觀察性研究還顯示，急性腎臟損傷會(huì)導(dǎo)致新的慢性腎臟疾病、已有慢性腎臟疾病進(jìn)展，終末期腎?。‥SRD）長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)及死亡率的增加。

    排除急性損傷的原因，急性腎臟損傷可能導(dǎo)致慢性腎臟疾病。例如，一項(xiàng)觀察性研究顯示先兆子癇與 ESRD 的形成具有相關(guān)性。具有急性腎臟損傷患者的 EDRD 風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有急性腎臟損傷患者的 13 倍，如果患者同時(shí)具有急性腎臟損傷和慢性腎臟疾病，其 ESRD 風(fēng)險(xiǎn)可以升高至 40 倍。

    在另外一項(xiàng)研究中，校正潛在混雜因素后（例如糖尿病，eGFR 降低和透析），急性腎臟損傷與慢性腎臟疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)都相關(guān)。

    不存在慢性腎臟疾病的急性腎小管壞死患者比沒(méi)有急性腎小管壞死的急性腎臟損傷的患者更容易發(fā)展成慢性腎臟疾病。具有慢性腎臟疾病或急性腎小管壞死的患者較之沒(méi)有急性腎臟損傷的病重住院患者死亡率更高。

    有一些發(fā)現(xiàn)認(rèn)為，急性腎臟損傷不僅與慢性腎臟疾病直接相關(guān)，而且也是慢性腎臟疾病的病因。

    第一，急性腎臟損傷的嚴(yán)重程度與慢性腎臟疾病的進(jìn)展有關(guān)；第二，急性腎臟損傷的多個(gè)事件預(yù)示著慢性腎臟疾病的進(jìn)展；第三，有報(bào)道顯示，急性腎臟損傷的兒童，雖然沒(méi)有伴隨的癥狀（如高血壓、糖尿病或心血管疾病），但是會(huì)患慢性腎臟疾??；第四，排除慢性腎臟疾病的混雜風(fēng)險(xiǎn)因素后（如糖尿病和高血壓），急性腎臟損傷與慢性腎臟疾病預(yù)后具有***相關(guān)性。

    有關(guān)急性腎臟損傷的長(zhǎng)期病程還不明確，例如不同年齡人群的差異（新生兒、兒童或老年人），急性腎臟損傷發(fā)生的臨床環(huán)境（門(mén)診、特護(hù)病房或普通病房），急性腎臟損傷的原因（急性缺血、腎性毒素或敗血癥），特殊的腎臟疾?。ɡ缂毙蚤g質(zhì)性腎炎和腎血管疾病），以及首發(fā)或進(jìn)行性損傷的嚴(yán)重性（從腎前性氮質(zhì)血癥到急性腎臟損傷到急性腎臟損傷血透），都決定著臨床長(zhǎng)遠(yuǎn)的療效。

    例如，老年患者特別容易發(fā)展為敗血癥和急性腎臟損傷。

    盡管敗血癥是急性腎臟損傷發(fā)展的重要病原學(xué)因素，但是關(guān)于急性腎臟損傷患者敗血癥康復(fù)后的長(zhǎng)期結(jié)果了解甚少。

    急性腎臟損傷和慢性腎臟疾病的關(guān)系

    1、急性腎臟損傷和慢性腎臟疾病均能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)除與慢性腎臟疾病相關(guān)外，急性腎臟損傷還與心血管疾病的發(fā)展和治療有關(guān)。而慢性腎臟疾病也與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加強(qiáng)烈相關(guān)。經(jīng)歷過(guò)急性腎臟損傷的患者，具有發(fā)展成慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，同樣也具有產(chǎn)生不利心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

    冠狀動(dòng)脈造影后的急性腎臟損傷患者具有心血管病，心肌梗死和血管再栓塞的住院治療風(fēng)險(xiǎn)。急性腎臟損傷的嚴(yán)重性與心衰住院治療相關(guān)。與曾經(jīng)發(fā)生過(guò)心肌梗死相比，卒中、心衰或心肌梗死住院患者的急性腎臟損傷相關(guān)死亡率更高。

    急性腎臟損傷后心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能被慢性腎臟疾病的發(fā)展所影響，急性腎臟損傷的后遺癥可能通過(guò)感染或其他途徑直接增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

    2、急性腎臟損傷后可以引發(fā)慢性腎臟疾病的產(chǎn)生盡管人類(lèi)腎臟功能紊亂的潛在機(jī)制還沒(méi)有完全明確，但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)給出了一些原因，包括不合適的修復(fù)和紊亂的產(chǎn)生，這可能導(dǎo)致組織功能紊亂。

    Baldwin 和他的同事在一系列研究中首先提出，慢性腎臟疾病的發(fā)展可能起源于急性病理紊亂或損傷。與損傷相關(guān)的級(jí)聯(lián)機(jī)制包括：系統(tǒng)和腎內(nèi)高血壓，腎小球超濾，腎小管肥大和萎縮，腎小管間質(zhì)纖維化，腎小球硬化，動(dòng)脈硬化，遺傳易感性以及體液紊亂，這些都與慢性腎臟疾病相關(guān)。

    急性腎臟損傷后持續(xù)的一些病例過(guò)程（首先在動(dòng)物模型中被評(píng)估）被認(rèn)為是引起慢性腎臟疾病的原因。

    內(nèi)皮受損（作為腎小管間質(zhì)損傷的一部分）和血管中斷可能引起組織缺氧和缺血的惡性循環(huán)，反過(guò)來(lái)影響腎細(xì)胞功能。血管不足，腎小球高血壓和間質(zhì)性纖維化的組合是一種有害的自我增強(qiáng)機(jī)制，這能引起損傷持續(xù)，抑制修復(fù)，并引起組織進(jìn)一步損傷（圖 1）。

    急性腎臟損傷引起的其他因素包括細(xì)胞凋亡，異常細(xì)胞反應(yīng)（包括內(nèi)皮細(xì)胞、周?chē)?xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫浸潤(rùn)和成骨細(xì)胞），異化失敗，毛細(xì)管丟失，腎上皮和間質(zhì)細(xì)胞表觀遺傳變化。急性腎臟損傷恢復(fù)后纖維化繼續(xù)，可能是由于成纖維細(xì)胞沒(méi)有轉(zhuǎn)化為休息狀態(tài)。高鹽和高蛋白飲食可以加重這些不適應(yīng)的因素。然而，在人類(lèi)活躍的微環(huán)境中，各種腎臟細(xì)胞在損傷或恢復(fù)過(guò)程中的作用還不明確。
 

    圖 1  急性腎損傷導(dǎo)致慢性腎臟病的病理生理學(xué)特征急性腎臟損傷后的腎臟疾病進(jìn)程，可以根據(jù) GFR 的減少程度，損傷的可逆性，暫時(shí)的平衡，不適應(yīng)的修復(fù)和再生機(jī)制來(lái)確定。反復(fù)的結(jié)果可能引起長(zhǎng)期療效的惡化。細(xì)胞循環(huán)機(jī)制和介質(zhì)（例如血紅素氧化酶 1,缺氧誘導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1）已經(jīng)被確認(rèn)是急性腎臟損傷的防護(hù)因素，但是這些因素也有可能造成慢性腎臟疾病的形成，這些因素的慢性調(diào)節(jié)異常和復(fù)雜的相互作用可以引起纖維化的發(fā)生。

    3、慢性腎臟疾病是急性腎臟損傷的危險(xiǎn)因素

    急性腎臟損傷的臨床后果疊加可引起慢性腎臟疾病或急慢性腎衰竭已經(jīng)被人們認(rèn)識(shí)，但是缺乏相應(yīng)的評(píng)估。慢性腎臟疾病患者可能存在與急性腎臟損傷一致的腎功能短暫下降風(fēng)險(xiǎn)。而年齡相關(guān)的生理學(xué)改變，包括老年人 GFR 下降和腎儲(chǔ)備的丟失，都可能造成急性腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

    急性腎臟損傷和慢性腎臟疾病患者經(jīng)常發(fā)生的充血性心力衰竭可能與腎功能急性改變有關(guān)。在動(dòng)物模型中，慢性腎臟疾病顯著的增加了敗血癥及其導(dǎo)致的急性腎臟損傷的嚴(yán)重性。

    雖然來(lái)自急性腎臟損傷患者的樣本和組織可能有利于查找特殊基因表達(dá)和轉(zhuǎn)化。但是，尿毒癥環(huán)境在急性腎臟損傷和慢性腎臟疾病的復(fù)雜病理原因的中作用依然難以理解。

    需要回答的問(wèn)題

    1、長(zhǎng)期療效研究

    目前沒(méi)有對(duì)于急性腎臟損傷長(zhǎng)期療效的記錄研究。患者水平的數(shù)據(jù)顯示，慢性腎臟疾病的發(fā)展軌跡可能被急性腎臟損傷所影響，但是很難建立模型。急性腎臟損傷的評(píng)價(jià)，持續(xù)評(píng)估和后續(xù)結(jié)果研究（ASSESS-AKI）希望對(duì)經(jīng)歷過(guò)急性腎臟損傷，有或無(wú)慢性腎臟疾病的住院患者進(jìn)行長(zhǎng)期療效評(píng)估，以確定急性腎臟損傷的自然病史，描繪其發(fā)展的危險(xiǎn)因素，并發(fā)癥的產(chǎn)生以及生物標(biāo)志物與長(zhǎng)期療效的關(guān)系。

    2、建立隨訪機(jī)制

    觀察數(shù)據(jù)顯示，只有很少的急性腎臟損傷患者出院后接受過(guò)專(zhuān)業(yè)人員的隨訪。急性腎臟損傷患者出院后應(yīng)該定期進(jìn)行腎功能和尿液白蛋白 / 肌酐比值的檢查以評(píng)估預(yù)后和療效。

    3、選擇合理的療法

    對(duì)于之前沒(méi)有腎臟疾病但是有腎損傷證據(jù)的患者，合理的治療方法應(yīng)該包括：首先，避免使用腎毒性藥物（包括非甾類(lèi)抗炎藥和放射性對(duì)照劑）造成傷害。其次，制定針對(duì)重要危險(xiǎn)因素的合適治療方法（如糖尿病和高血壓）。應(yīng)該對(duì)患者腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的應(yīng)用和低鈉飲食進(jìn)行評(píng)估。

    4、選擇合適的時(shí)機(jī)

    在嚴(yán)重急性腎臟損傷患者進(jìn)行血透和藥物治療過(guò)程中，可能會(huì)由于修復(fù)、重建和不良反應(yīng)的結(jié)果造成纖維化的產(chǎn)生。損傷早期起到防御作用的信號(hào)，可能在后期促進(jìn)損傷或影響組織修復(fù)，所以建議在正確的時(shí)間和地點(diǎn)采用合適的治療措施。目前有研究正在評(píng)估抗炎藥物、小干擾核酸、遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理和間充質(zhì)干細(xì)胞的防護(hù)作用。

    5、個(gè)性化治療

    如今發(fā)展的新型檢測(cè)方法可以用于進(jìn)行選擇性的細(xì)胞治療，增加腎臟局部的藥物濃度，而不增加對(duì)全身系統(tǒng)的影響，這種精確的控制可能十分困難。在未來(lái)的十年中，基因轉(zhuǎn)化科學(xué)家和臨床試驗(yàn)研究人員將具有挑戰(zhàn)性的研究這些藥物使用的劑量和時(shí)間，以及哪些患者對(duì)于這樣的治療有效果。

    展望：

    我們需要新的急性腎臟損傷治療方法。通過(guò)發(fā)展用于診斷和預(yù)后判斷的蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)方法，促進(jìn)急性腎臟疾病患者的表型分型（包括臨床的、環(huán)境的和藥理學(xué)的相互作用），確定與疾病的敏感性和療效相關(guān)的基因聯(lián)系，評(píng)估、描述并確認(rèn)臨床試驗(yàn)中有效的生物標(biāo)志物和功能壓力測(cè)試，可以促進(jìn)基礎(chǔ)研究成果的向臨床治療方法轉(zhuǎn)化，以改善急性腎臟疾病患者臨床預(yù)后。

    文獻(xiàn)原文： Acute kidney injury and chronic kidney disease as interconnected syndromes.

    信源地址：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1214243