近年來干細胞從實驗室走向臨床應用的“最后一公里”走得并不順暢。這其中，既包括臍帶血存儲頻遭質疑，也包括被科學家寄予厚望的“圍產期干細胞”無可施展的困局。

    韓忠朝：國家干細胞工程技術研究中心主任、中國醫(yī)學科學院血液學研究所教授

    陳虎：軍事醫(yī)學科學院細胞與基因治療中心主任、全軍造血干細胞研究所所長

    竺曉凡：中國醫(yī)學科學院血液學研究所兒科學教授、兒童血液病診療中心主任

    在搜索引擎鍵入“干細胞”“臍帶血”“胎盤儲存”這樣的關鍵詞，返回的結果全是問號：干細胞治療可靠嗎？臍帶血有必要保存嗎？小孩兒的胎盤有用嗎？諸如此類，莫衷一是。

    今天，越來越多的人認識“干細胞”這個名詞，也越來越多的人開始關注“干細胞”的臨床應用。究其原因，人們隱隱約約感覺到，干細胞“能救命”.

    干細胞的確能救命。國家干細胞工程技術研究中心主任、中國醫(yī)學科學院血液學研究所教授韓忠朝在中國科學報社舉辦的首期“干細胞媒體沙龍”上分享了一個小故事：2011年日本福島核電站核泄漏事故發(fā)生后，核電站所有工作人員都被要求提前抽取一些自己的干細胞儲存起來，萬一再次發(fā)生核泄漏，就用自己的干細胞救命。

    然而，盡管干細胞技術在臨床上的應用代表著醫(yī)學發(fā)展的一大方向，也蘊含著治愈多種疑難雜癥的希望，但是近年來干細胞從實驗室走向臨床應用的“最后一公里”走得并不順暢。這其中，既包括臍帶血存儲頻遭質疑，也包括被科學家寄予厚望的“圍產期干細胞”無可施展的困局。

    臍帶血存儲的短板

    今年4月份，《上海商報》報道了一位8個月大的白血病寶寶不能使用自體臍帶血的案例，給自體臍帶血存儲蒙上一層陰影。專家解釋稱，1歲以內幼兒患白血病，“一般會推測是先天性的”,在這種情況下，一般不主張使用自體臍帶血干細胞。

    這一說法得到了中國醫(yī)學科學院血液學研究所兒科學教授、兒童血液病診療中心主任竺曉凡的證實。她指出，自體臍帶血造血干細胞移植確有自救作用，但與其他治療方法一樣具有一定的適應癥，并非適合任何疾病的治療，如果“臍帶血本身就有問題”,那么對于這種先天性疾病，臍帶血就“不能用”.

    著名血液病專家、中國醫(yī)學科學院血液學研究所教授錢林生曾表示，在小兒血液病領域，自體臍帶血儲存作為一種治療方法雖然可用，但臨床上應用并不廣泛，“利用率可能不到十萬分之一”.

    韓忠朝給出了具體數(shù)字：目前我國臍帶血存儲接近50萬份，但真正用于自體疾病治療的不超過10例。

    臍帶血自體利用率如此之低，先天性遺傳原因（臍血庫在用戶存儲臍帶血時需征詢家族遺傳病史）只是很小的一個方面，造成臍帶血不能廣泛使用更重要的原因在于，臍帶血中干細胞數(shù)量太少，僅能滿足體重在30千克以下的孩童使用，超過這個范圍，“治療效果會很差”.

    國際公認的標準是，臍帶血有核干細胞數(shù)量至少達到2.0×107才能對應用于1公斤左右體重的人，而一次性臍帶血存儲的有核細胞數(shù)量一般在3.0×108左右甚至更低。這對于成人而言，數(shù)量顯然是遠遠不夠的。

    “一般這時候大夫不會采用臍帶血作為首選，而是采用外周血、父母骨髓來源的干細胞（做移植治療）。”韓忠朝說，臍帶血中造血干細胞的數(shù)量“限制了它不可能用于很多病的治療”.

    在理論上，臍帶血造血干細胞的數(shù)量能夠通過人工技術實現(xiàn)擴增，不過，人為擴增既要保證干細胞數(shù)量增加又不分化成功能細胞，難度較大，目前尚未見報道有成熟的、用于人體干細胞的擴增技術。

    間充質干細胞點燃新希望

    竺曉凡介紹說，造血干細胞移植療法對一些白血病、再生障礙性貧血等疾病方面的確有較好的治療效果。并且，由于造血干細胞是國人“認識”最早的干細胞，故其在人們心目中地位很高。隨著人們發(fā)現(xiàn)臍帶血中也含有造血干細胞，世界上首家臍血造血干細胞庫很快建成。到2000年，國內也建起了幾個臍血造血干細胞庫。

    存儲臍帶血的價值，在于它是造血干細胞的一個來源。不過，人們很快發(fā)現(xiàn)了臍帶血中的造血干細胞的數(shù)量短板。直到在對造血干細胞的發(fā)育過程與調控機制的研究中，國內學者率先發(fā)現(xiàn)原來胎盤組織中也含有大量的造血干細胞，并一致認為胎盤是臨床移植用造血干細胞的一個新的來源。

    作為人類發(fā)現(xiàn)最早且使用歷史最長的干細胞（從1956年thomas開展了第一例骨髓移植并獲得成功算起，造血干細胞至今已有近60年的歷史），造血干細胞一直以來是成體干細胞中最負盛名的代表。不過，近年來在坊間流傳能夠“包治百病”的干細胞卻不是造血干細胞。“誰”有本事?lián)屓ピ煅杉毎?ldquo;風頭”呢？

    它叫間充質干細胞。“現(xiàn)在所說的干細胞亂象，‘這也能治那也能治’，主要說的就是這種干細胞。”韓忠朝介紹說，上世紀90年代科學家最早在人的骨髓中發(fā)現(xiàn)間充質干細胞，現(xiàn)在的研究顯示這一類干細胞幾乎存在于人類身上所有的組織、器官，“尤其小孩出生的時候，胎兒的附屬組織（胎盤、羊膜、臍帶等，又稱圍產期組織）中間充質干細胞含量非常豐富，免疫原性很低，是有希望變廢為寶的東西”.

    “間充質干細胞是繼造血干細胞之后，另一類在世界范圍內廣泛應用的干細胞。”軍事醫(yī)學科學院細胞與基因治療中心主任、全軍造血干細胞研究所所長陳虎在“干細胞媒體沙龍”上介紹說，由于間充質干細胞具有多向分化的能力，在體外可以誘導成脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞、心肌細胞、神經(jīng)細胞等等，如果組織器官需要修復，就可以用間充質干細胞分化來的組織細胞來替代。

    陳虎解釋說，間充質干細胞組織修復的作用主要體現(xiàn)在三個方面，除替代作用外，它還有“旁分泌效應”,即分泌很多的細胞因子（主要包括抗凋芯片亡分子、免疫調節(jié)分子、抗疤痕分子、支持作用分子、血管生成分子、趨化作用分子6大類），這些因子可以參與組織的修復；另外，間充質干細胞還可以抑制排斥反應，起到免疫調節(jié)的作用。

    “我們最近對174種細胞因子進行了蛋白質檢測，用臍帶間充質干細胞和骨髓間充質干細胞比較，發(fā)現(xiàn)其中101種細胞因子是高分泌的、有變化的，其中22種臍帶間充質分泌的量遠遠高于骨髓。”陳虎說。

    了解干細胞移植的人都清楚，在異體移植過程中會出現(xiàn)一種叫作“移植物抗宿主病”（gvhd），即排斥反應。如果排斥反應屬于“重度”,病人很可能會在30日內死亡。

    “我們發(fā)現(xiàn)間充質干細胞能夠誘導免疫耐受，即可以減輕排斥反應。”陳虎分享說，“我們在全世界范圍內第一個用供者的臍帶間充質干細胞來做聯(lián)合移植，發(fā)現(xiàn)急性gvhd可以從53.3%降到11.1%,慢性gvhd可以從28.6%降到14.3%.”

    陳虎等人這一研究成果的論文發(fā)表后，總后衛(wèi)計委對該技術的臨床試驗進行了批復：“同意你院第307醫(yī)院開展人臍帶間充質干細胞治療移植物抗宿主?。╣vhd）的臨床實驗研究。”該論文也獲得了“中國百篇最具影響國際學術論文”.

    韓忠朝將間充質干細胞免疫調控的功能形象地比喻作“細胞社會的居委會”,“利用這個特性可以用其治療很多免疫異常的疾病、炎癥反應等”.陳虎則指出，間充質干細胞目前所涉及的適應癥已達到130種。“也就是說，130種既往藥物治療無效或者效果很差的疾病，有望通過間充質干細胞進行治療。”

    間充質干細胞在兒童疾病應用領域也蘊含著巨大的潛力。“2011年國際上一篇臍帶（血）間充質干細胞用于兒童疾病的總結稱，在兒科多種疾病，包括炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病中，間充質干細胞都發(fā)揮著重要作用。加拿大已經(jīng)批準了使用其作為抗gvhd新藥的研發(fā)。”竺曉凡補充說，不過作為疾病的常規(guī)治療，還需要規(guī)范化的、大樣本的臨床試驗來支持上述理論。

    圍產期干細胞技術之困

    “新生兒圍產組織中，無論間充質干細胞還是造血干細胞含量都非常豐富，而且圍產期干細胞增殖分化能力遠強于人出生后骨髓、血液中的干細胞，并且免疫原性也比較低。”韓忠朝在與媒體互動時一口氣數(shù)出圍產期干細胞3個顯著的優(yōu)點：臨床用圍產期干細胞符合倫理、移植后成瘤性低、能做到變廢為寶，可以說是既安全又實用。

    “圍產期干細胞技術必將帶來新的應用。”韓忠朝舉例說，“我們在世界上第一個利用胎盤來源的干細胞有效治療ⅱ型糖尿病（成人發(fā)病型糖尿?。?，該臨床試驗結果已發(fā)表；間充質干細胞與其他細胞共移植治療21例重癥再障患者也取得了良好的效果（已發(fā)表）。”

    另外，在組織工程領域，胎盤來源的干細胞還特別適用于3d生物打印技術。“用可以消化的生物材料，再加上干細胞，在特定的環(huán)境下培育，就可以形成不同的組織，比如肝臟、腎臟。science曾有文章顯示已有一些組織能夠培育出來了。”韓忠朝說。

    目前，中國在干細胞技術領域的研究僅次于美國，而在骨髓、臍帶、胎盤間充質干細胞等的研究方面處于世界領先的地位，并在世界范圍內首創(chuàng)了臍帶庫、胎盤庫。然而遺憾的是，由于我國在這一領域的政策、法規(guī)不明朗，國家還沒有一款干細胞新藥在臨床上獲批，韓國則由于政策支持力度大，已批準上市的干細胞新藥數(shù)達到3款，與美國數(shù)量相等；加拿大（新西蘭同）、澳大利亞也各有一款準予上市的干細胞藥物。

    法律專家、共和律師事務所高級顧問張建中非常關注干細胞領域的法律風險和立法規(guī)范問題。他在“干細胞媒體沙龍”上介紹說，全球范圍內，不同國家對干細胞技術臨床應用的立法分為三類，歐洲的一些天主教國家如奧地利、愛爾蘭、波蘭、挪威等僅對干細胞研究就采取嚴格禁止的態(tài)度；德、美、意等國則對干細胞研究和應用采取謹慎限制的態(tài)度，比較有代表性的是美國總統(tǒng)***甫一上臺就“解禁”了干細胞的研究并給予支持；再就是以韓國為代表的采取靈活的支持態(tài)度的國家，包括中國在內。

    “但是中國在立法規(guī)范層面上仍顯滯后，這也是法律本身特性決定的。”張建中認為，政策是制定法律的依據(jù)，然而我國在干細胞醫(yī)療的政策上還沒有上升到人大立法的層次，這與是否支持和鼓勵無關，而是關乎“混亂的市場”“要求一部高質量的法規(guī)”和“公眾的認知”等因素。

    “我們用干細胞做許多疾病的臨床試驗，并不是都能十分清楚（療效），但是我們看到在治療這些威脅人類的疾病時干細胞技術有幫助，這就是文明的進步，就應該支持。”陳虎講到這些時態(tài)度很認真，“排斥反應很嚴重，與眼睜睜在30天內看著患者死亡相比，間充質干細胞能夠將70%的病人救活，最長的有4年（存活），我認為就應該批準臨床應用。”

    “我們不要去炒作干細胞技術，能夠治療什么病、是否有這個基礎、是否有理論依據(jù)、是否有實踐證明，這樣去評價比較好。”陳虎說。同時他也表示，由于干細胞制品有“人種”區(qū)分的特殊性，能夠限制歐美的干細胞產品進入中國，“可以等著我們，否則中國干細胞的研究局面決不會是今天這樣，可能指導原則早就出來了”.

    延伸閱讀

    應用干細胞技術貴不貴？

    有媒體報道稱，目前多國批準的美國公司的干細胞制品的臨床應用，價格不菲，動輒數(shù)十萬美元。如果干細胞醫(yī)療價格如此不“親民”,那么這項技術恐怕也無從“飛入尋常百姓家”了。我們不禁要問，到底哪些技術環(huán)節(jié)使得干細胞臨床應用的成本如此高昂？我們國家在發(fā)展這一技術方面也存在這樣的情況嗎？

    國家干細胞工程技術研究中心主任、中國醫(yī)學科學院血液學研究所教授韓忠朝分析說，報道所述的干細胞產品可能是美國osiris公司用于兒童急性移植抗宿主疾?。╣vhd）的、來源于骨髓間充質干細胞的干細胞制品。“骨髓間充質干細胞非常有限，增殖分化能力也有限，需要在體外傳代培養(yǎng)、擴增，但一般傳到6——8代就傳不下去了。加之骨髓來源的間充質干細胞要靠捐贈，也會增加成本。”

    “現(xiàn)在幾乎全球都認可臍帶、胎盤來源的間充質干細胞是優(yōu)于骨髓來源的，這些間充質干細胞數(shù)量非常多，而且最多可以傳30代。”韓忠朝估計，“（采用）我們的技術，如果獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批復的話，一個療程也就幾萬塊錢。”

    軍事醫(yī)學科學院細胞與基因治療中心主任、全軍造血干細胞研究所所長陳虎認為，中國科學家在圍產期干細胞領域的研究是走在前列的，擁有所有專利，如果中國的藥監(jiān)部門能夠將這些專利、技術批成藥品，“價格會比傳說中下降很多很多”.

    陳虎也指出，目前美國骨髓干細胞的來源是從18——36歲健康男性身上采骨髓，如果要分離、傳代到臍帶間充質干細胞同樣代數(shù)的細胞，一條臍帶相當于50個人的骨髓細胞，而且安全性比臍帶要差，成本高是肯定的。

    “最終能用到臨床當藥品，我相信肯定是臍帶或胎盤的干細胞。”陳虎說。