原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（pHPT）是一種常見的內(nèi)分泌紊亂疾病，普通人群患病率約為 0.1%-0.4%.由于妊娠期 pHPT 缺乏癥狀及特異性臨床表現(xiàn)，其發(fā)病率并無準確統(tǒng)計（約有 200 個案例被報道）。80%-85% 的 pHPT 患者由單發(fā)性甲狀旁腺腺瘤引起，15%-20% 由彌漫性甲狀旁腺增生或多發(fā)性甲狀旁腺腺瘤（約 15%）或甲狀旁腺腺癌（<1%）引起。

    妊娠期 pHPT 雖然十分罕見，但通常引起母嬰高死亡率。pHPT 的診斷要點為血清鈣水平及甲狀旁腺激素水平不適當增高，其臨床表現(xiàn)與鈣離子水平直接相關。而在妊娠期，傳統(tǒng)用來檢測甲狀旁腺腺瘤或增生的方法并不適用，如計算機斷層掃描（CT）及 99 锝放射性核素掃描等。因此，應用頸部超聲定位甲狀旁腺疾病成為妊娠期患者的首選檢查。

    妊娠期輕微的血清鈣離子升高可用靜脈補液或口服補液治療，也可同時聯(lián)合利尿劑。但是 pHPT 治療藥物，如降鈣素和西那卡塞還需進一步實驗；而二磷酸鹽則只局限用于致命性高鈣血癥，因此可供妊娠期 pHPT 使用的治療藥物十分有限。外科手術甲狀旁腺疾病是唯一可治愈性治療方法，通常適用于血鈣濃度超過 2.75 mmol/L 的患者，并在妊娠期 4-6 個月進行。若患者對藥物治療反應較差，可考慮在妊娠后 3 個月進行手術治療。因此對孕婦而言，早期診斷并及時正確治療 pHPT 可以有效減少母嬰并發(fā)癥的發(fā)生。

    近期，法國中心醫(yī)院婦產(chǎn)科的 Dochez 博士等對 pHPT 的特征、臨床表現(xiàn)、妊娠期并發(fā)癥、胎兒出生情況和妊娠期 pHPT 治療等進行總結，并發(fā)表在 Arch Gynecol Obstet 雜志上。

    妊娠期 pHPT 的診斷尤為重要，臨床研究顯示 pHPT 引起的孕產(chǎn)婦并發(fā)癥約為 67%,嬰兒并發(fā)癥為 80%,病死率約為 30%.但由于妊娠期 pHPT 癥狀常常被妊娠期生理變化掩蓋而導致誤診和漏診，故對其診斷由傳統(tǒng)的血鈣水平增高、血清離子鈣水平增高及甲狀旁腺激素水平增高轉(zhuǎn)變?yōu)閷θ焉锘颊咭韵聨讉€方面的評估：劇吐、高血壓、腎結石以及高血鈣危象。由于妊娠期 pHPT 的診斷、治療以及預后都不明確，建立一個準確的體系以方便患者及時準確地治療及其迫切。

    妊娠是一種生理性應激，可使內(nèi)分泌疾病惡化。由于妊娠期生理變化掩蓋了臨床表現(xiàn)而使妊娠期 pHPT 很少能被及時診斷，而這些臨床表現(xiàn)通常在分娩后才顯現(xiàn)出來。孕期胎兒所需的鈣由母體提供，母體鈣需求量的增加使得其腸道鈣吸收增加，直接導致 1,25- 二羥維生素 D 產(chǎn)生增加。

    鈣在母嬰間轉(zhuǎn)移依賴于鈣濃度梯度，其內(nèi)穩(wěn)態(tài)依賴于甲狀旁腺激素、1,25- 二羥維生素 D、降鈣素 3 種激素的調(diào)節(jié)，而這 3 種激素不能穿過胎盤屏障。在妊娠后 3 個月胎盤將增多的鈣轉(zhuǎn)移至胎兒體內(nèi)，從而對母體起到保護作用。但這種保護作用在分娩后就消失了，因此如果新生兒在出生后數(shù)小時內(nèi)有明顯的手足抽搐風險，那么母親同樣更易發(fā)生高鈣血癥危象。

    正常妊娠出現(xiàn)的血液稀釋與血管內(nèi)液增加、腎小球高濾過以及妊娠低蛋白血癥有關，這些變化會導致鈣代謝以及鈣相關激素的變化，從而導致 pHPT 的漏診。生理性白蛋白下降會導致鈣濃度的下降，但是鈣離子濃度仍應與非妊娠期相似。若未校正低白蛋白對其的影響，生理血漿容量擴張和胎盤轉(zhuǎn)運鈣離子的活性可能掩蓋高鈣血癥。

    雖然傳統(tǒng)的 pHPT 診斷標準也可適用于妊娠期，但孕期生理性變化可導致總鈣濃度降低，從而掩蓋 pHPT 的癥狀。盡管最新國際臨床指南并未系統(tǒng)地介紹以下實驗室檢查，但當孕婦疑似 pHPT 時，應測定離子化鈣濃度或白蛋白校正后的鈣濃度，而無需常規(guī)測定鈣濃度。診斷妊娠期 pHPT 時應有離子鈣濃度增加以及 PTH 濃度增加，并無其他引起高鈣血癥的因素。同時監(jiān)測 24 小時尿鈣濃度以及尿肌酐濃度，以排除家族性低尿鈣性高血鈣癥和其他遺傳性疾病，如多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病（MEN-1 或 MEN-2）、家族性甲狀旁腺增生綜合征、家族性高鈣血癥。

    由于電離輻射對胎兒有不利影響，傳統(tǒng)檢測甲狀旁腺疾病的方法，如 CT 及 99 锝放射性核素掃描，不宜在孕期使用。因此，應用頸部超聲定位甲狀旁腺疾病成為妊娠期患者的首選檢查。其敏感性可達 69%,特異度為 94%.

    pHPT 導致孕產(chǎn)婦并發(fā)癥可高達 2/3,妊娠期 pHPT 導致的高鈣血癥復雜多變并且無特異性癥狀，均導致 pHPT 的高誤診，有研究表明其誤診率可能高達 80%.pHPT 的臨床表現(xiàn)與血鈣濃度直接相關，腎結石是妊娠期患者最常見的臨床表現(xiàn)，其他表現(xiàn)還包括抑郁、便秘、骨折、心律失常、胰腺炎、甲狀腺危象、妊娠劇吐等，約有 25% 的患者會出現(xiàn)妊娠期高血壓甚至先兆子癲。

    有研究表明甲狀旁腺腺瘤與繼發(fā)性先兆子癲間有顯著關系，有的患者可能在甲狀旁腺腺瘤診斷并治療后 5 年妊娠分娩時出現(xiàn)先兆子癲。該研究認為，pHPT 與先兆子癲均有內(nèi)皮損害、胰島素抵抗以及心血管功能失調(diào)，這可能是兩者的共同機制。而近期有研究顯示，妊娠期 pHPT 雖與流產(chǎn)可能無關系，但是與剖宮產(chǎn)術以及妊娠期延長有關。

    在未接受治療的 pHPT 妊娠患者中，約有 80% 出現(xiàn)了胎兒并發(fā)癥。新生兒低鈣血癥是最常見（約 50%）的并發(fā)癥，早產(chǎn)（約 13%）、宮內(nèi)生長遲緩、低出生體重、新生兒期手足抽搐（25%）、死產(chǎn)、永久性甲狀旁腺功能減退（罕見）。新生兒低鈣血癥通常暫存 3-5 個月，可通過補充鈣及維生素 D 治療。一項對 77 名妊娠期 pHPT 患者追溯 6 年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者通常在妊娠前六個月發(fā)生流產(chǎn)，4-6 個月時占 30%.這些患者大多血鈣濃度 >11.4 mg/dL（2.85 mmol/L），流產(chǎn)率與母親血鈣濃度直接相關。但是，妊娠期及圍產(chǎn)期的治療可降低胎兒并發(fā)癥的發(fā)生率。

    2009 年，國際無癥狀原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進協(xié)會第三次會議發(fā)布了修正的 pHPT 患者治療詢證指南。但因妊娠期 pHPT 發(fā)病率低，該指南并未包含對妊娠患者的治療意見。近來，一些綜述也提出，應將妊娠期 pHPT 患者治療方法也納入指南中，治療應基于患者的癥狀、高鈣血癥嚴重程度、孕齡以及治療風險進行個體化治療。

    治療可包括

    1）補液治療：鈣濃度輕度增高的患者可首選靜脈補液或口服補液（用或不用利尿劑），此時因嚴格監(jiān)控母嬰情況。

    2）降鈣素的使用：降鈣素由濾泡旁細胞分泌，直接抑制破骨細胞的作用以降低鈣濃度，降鈣素不能通過胎盤屏障故對胎兒無害。雖然早先妊娠患者使用降鈣素并未出現(xiàn)不良的胎兒影響，但該種方法依舊缺少循證醫(yī)學證據(jù)，而不被推薦使用。

    3）雙磷酸鹽：非妊娠 pHPT 患者急性高鈣血癥最常用藥，但可通過胎盤，高劑量時有胎毒作用。在小鼠模型中，高于臨床使用量 8 倍的劑量可在胎鼠出現(xiàn)累積毒性。雙磷酸鹽偶在妊娠期使用，但無明顯效果故不推薦，只有在致命性高鈣血癥時才應使用。

    4）西那卡塞：一種新的甲狀旁腺鈣敏感受體阻滯劑，可通過胎盤屏障。雖然該藥在個別案例中有良好的療效，但仍需大量安全性研究。

    5）手術治療：外科手術甲狀旁腺疾病是唯一可治愈性治療方法，通常適用于血鈣濃度超過 2.75 mmol/L（11 mg/dL）的患者。Kristofferson 等報道稱，與孕期接受甲狀旁腺切除術的孕婦相比，未治療而持續(xù)存在高鈣血癥的妊娠患者有較高的復雜分娩率（53%）。隨后 Kelly 等在一篇綜述中報道，藥物治療的妊娠期 pHPT 患者約有 53% 的新生兒并發(fā)癥，而孕期接受手術治療的患者則只有 12.5% 的新生兒并發(fā)癥。由于妊娠期前三個月胎兒器官還未發(fā)生、后三個月手術易造成早產(chǎn)，故手術治療通常選擇在妊娠期 4-6 個月進行。

    甲狀旁腺微創(chuàng)手術治療有效率可達 95%,并發(fā)癥發(fā)生率只有 1-3%,如喉返神經(jīng)麻痹及術后低鈣血癥。相對于開放性手術，其有手術時間短、術后恢復塊、并發(fā)癥少的優(yōu)點，同時術中應監(jiān)測 PTH,以保證手術切除有效。

    若妊娠期 pHPT 在妊娠期后三個月發(fā)現(xiàn)，則應綜合考慮疾病與早產(chǎn)的利害關系。若施行延期手術，手術時機應選擇在分娩后立即進行，以防高鈣血癥危象。若妊娠期甲狀旁腺功能嚴重亢進并導致剖腹產(chǎn)適應癥，則應同時施行剖腹產(chǎn)及甲狀旁腺切除術。

    總之，雖然妊娠期 pHPT 十分罕見，但通常引起母嬰高死亡率，其癥狀通常不典型。若治療過程中患者藥物治療療效不佳，則應選擇手術治療，外科手術甲狀旁腺疾病是唯一可治愈性治療方法，通常在妊娠期 4-6 個月進行，若患者對藥物治療反應較差，可考慮在妊娠后 3 個月進行手術治療。早期診斷并治療 pHPT 對于降低母嬰并發(fā)癥有顯著的作用，因此在有高鈣血癥臨床表現(xiàn)的妊娠婦女中應仔細篩查原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者。