就像獨(dú)家夜總會(huì)中的保鏢一樣，血腦屏障只允許一些選擇性的分子從血液進(jìn)入到腦液中。讓一些重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)得以進(jìn)入，將毒素和病原體阻斷在外。這一屏障還確保了將一些廢物過(guò)濾清除出大腦。

    血腦屏障幫助維持了微妙的大腦環(huán)境，使人類大腦得以良好地發(fā)育。而現(xiàn)在存在的一個(gè)問(wèn)題是：這一屏障是如此的敏銳，它也不會(huì)讓某些藥物得以通過(guò)。由于還不夠了解血腦屏障的形成和功能機(jī)制，研究人員一直無(wú)法誘導(dǎo)打開(kāi)這一屏障。

    現(xiàn)在，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究小組在小鼠中鑒別出了一個(gè)叫做Mfsd2a的基因，其可能是限制血腦屏障通透性的原因，并且它所生成的分子Mfsd2a是以一些研究員預(yù)期的方式發(fā)揮作用。

    研究的資深作者、哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)副教授顧成華（Chenghua Gu，音譯）說(shuō)：“現(xiàn)在，98%的小分子藥物和100%的大分子藥物及抗體都不能通過(guò)血腦屏障。不到1%的藥物試圖靶向這一屏障，因?yàn)槲覀儾恢腊袠?biāo)是什么，Mfsd2a有可能是其中的一個(gè)。”

    大多數(shù)試圖了解及操控血腦屏障的研究工作都將焦點(diǎn)放在緊密連接（tight junction）上，其阻止了幾乎所有的物質(zhì)擠入屏障細(xì)胞之間。顧成華和她的研究小組發(fā)現(xiàn)，Mfsd2a似乎影響了不太受到關(guān)注的第二種屏障跨越機(jī)制：胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用（transcytosis），在這一過(guò)程中一些物質(zhì)借助囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)屏障細(xì)胞。胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用常發(fā)生在身體的其他部位，通常在血腦屏障受到抑制。Mfsd2a或許就是其中的一個(gè)抑制因子。

    顧成華說(shuō)：“這是第一個(gè)確定可以抑制胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的分子，真是令人感到興奮。它開(kāi)啟了一種新的方式來(lái)思考如何設(shè)計(jì)出一些策略將藥物傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。”

    由于人類也具有Mfsd2a，在人體中阻斷它的活性有可能使得醫(yī)生能夠短時(shí)間地開(kāi)啟血腦屏障，選擇性地讓一些藥物進(jìn)入來(lái)治療如腦腫瘤和感染等危及生命的疾病。

    相反的，由于研究人員已將血腦屏障退化與幾種腦疾病聯(lián)系到一起，提高M(jìn)fsd2a有可能使得醫(yī)生能夠增強(qiáng)血腦屏障，緩解阿爾茨海默氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和多發(fā)性硬化癥一類的疾病。這一研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于依賴于胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用的身體其他區(qū)域，例如視網(wǎng)膜和腎臟或許也具有影響。

    這項(xiàng)研究發(fā)布在5月14日的《自然》（Nature）雜志上。

    回到起點(diǎn)

    作為發(fā)育生物學(xué)家，顧成華和同事們認(rèn)為觀察年輕生物血腦屏障發(fā)育，可以揭示出對(duì)于其形成和功能極為重要的分子。

    該研究小組在發(fā)育的不同階段將少量的染料導(dǎo)入到胚胎小鼠的血液中，觀察其是否漏過(guò)小鼠大腦微血管的血管壁，如果漏過(guò)則表明血液屏障尚未形成，若是停留在微血管內(nèi)，則表明血腦屏障正在起作用。這使得他們能夠確定血腦屏障構(gòu)建的時(shí)間窗。

    為此，該研究小組設(shè)計(jì)了一種新的染料注射技術(shù)。研究成年生物血腦屏障“泄漏”的研究人員通常是將染料直接注入到血管中，但胚胎微血管太小，太精微。轉(zhuǎn)而，他們將染料注入到了心臟中。根據(jù)顧成華所說(shuō)，這會(huì)導(dǎo)致血壓升高，腦微血管爆裂，難以判斷泄漏是由于血腦屏障不成熟或是操作染料所引起。于是顧成華和她的研究小組利用她們的血管生物學(xué)專業(yè)知識(shí)，鑒別出了可以避開(kāi)這些假象的替代注射位點(diǎn)：肝臟。

    研究的第一作者、顧成華實(shí)驗(yàn)室博士后研究人員Ayal Ben-Zvi說(shuō)：“這使得我們提供了明確的證據(jù)，證實(shí)在胚胎發(fā)育過(guò)程中血腦屏障開(kāi)始起作用。這改變了我們對(duì)于大腦發(fā)育的理解。”

    示警模式

    現(xiàn)在，她們知道了血腦屏障在小鼠體內(nèi)形成的時(shí)間，研究小組對(duì)比了來(lái)自外周血管和腦血管的內(nèi)皮細(xì)胞，尋找基因表達(dá)差異。她們列出了只在皮質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的基因名單。從這一名單中，她們?cè)隗w內(nèi)驗(yàn)證了大約十多個(gè)基因。

    由于Mfsd2a的表達(dá)模式，研究小組對(duì)其產(chǎn)生了興趣。除在腦血管中開(kāi)啟，Mfsd2a還在胎盤和睪丸中活化，這兩個(gè)器官均具有屏障類功能。并且，一些具有血腦屏障的脊椎動(dòng)物，包括人類都共享這一基因。

    顧成華和研究小組隨后在缺失Mfsd2a基因的小鼠中完成了一些實(shí)驗(yàn)。她們發(fā)現(xiàn)沒(méi)有Mfsd2a，血腦屏障會(huì)發(fā)生泄漏。接下來(lái)就是了解其原因。

    顧成華說(shuō)：“我們將焦點(diǎn)放在兩個(gè)基本特征上：細(xì)胞間的緊密連接阻止了水溶性的分子通過(guò)，總是發(fā)生于外周血管中的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)很少存在于皮質(zhì)血管中。我們發(fā)現(xiàn)了令人驚訝的結(jié)果，Mfsd2a在不影響緊密連接的情況下調(diào)控了胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)。這非常令人興奮，因?yàn)閺母拍钌险f(shuō)，這是比緊密連接更重要的、從前未知的特征。”

    該研究小組也開(kāi)始在研究皮質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞和血腦屏障的另一貢獻(xiàn)者周細(xì)胞（pericyte）之間的關(guān)系。到目前為止，她們發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞調(diào)控了Mfsd2a。接下來(lái)，她們希望了解周細(xì)胞確切告訴了內(nèi)皮細(xì)胞做什么。

    顧成華實(shí)驗(yàn)室未來(lái)另一項(xiàng)工作是測(cè)試其他十幾個(gè)潛在作用分子，嘗試拼起在血腦屏障中調(diào)控胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的整個(gè)網(wǎng)絡(luò)。

    研究人員表示，更好地了解胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的潛在分子可能有助于研究和治療大腦之外的一些組織，如腸道和腎臟的疾病。

    能夠打開(kāi)和關(guān)閉血腦屏障還有望使基礎(chǔ)研究受益，使得科學(xué)家們能夠調(diào)查異常的屏障形成對(duì)于腦發(fā)育的影響，以及血腦屏障退化和疾病之間的關(guān)系。