阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD），又叫老年性癡呆，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性，是老年期癡呆最常見(jiàn)的一種類型。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，特征性病理改變?yōu)?beta;淀粉樣蛋白沉積形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等。

    阿爾茨海默癥，發(fā)病早期的AD就像一個(gè)小偷，悄悄“偷”走人的記憶和思考的能力，直至病人不再是親人們所熟悉的那個(gè)共同生活的人；在AD發(fā)病后期，病人們逐漸喪失了判斷、定位、言語(yǔ)、吞咽、行走等基本的生活能力，直至完全依賴護(hù)理者。目前全球有超過(guò)3500萬(wàn)名的AD患者；預(yù)計(jì)20年后，該患病數(shù)量還會(huì)翻番。較高的患病率、痛苦的病程、巨大的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和家庭壓力，人們迫切需要針對(duì)AD的有效的治療方法。
 

    鑒于此，Neuroscience Bulletin第二期（4月1日）出版了以“阿爾茨海默癥：從分子到臨床”為主題的專輯。本刊副主編、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的王建枝教授邀請(qǐng)了來(lái)自國(guó)內(nèi)外17個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究人員，對(duì)AD這一疾病抽絲剝繭，從病因到臨床診治，向讀者們娓娓道來(lái)。

    在誘導(dǎo)AD的眾多因素中，“衰老（aging）”首當(dāng)其沖。中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所赫榮喬研究員和中國(guó)科學(xué)院心理研究所李娟研究員共同研究發(fā)現(xiàn)，老年人尿中的甲醛含量與認(rèn)知能力呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。在細(xì)胞水平上，培養(yǎng)液中甲醛的含量隨培養(yǎng)時(shí)間而增高；細(xì)胞的存活率隨著甲醛濃度的升高而降低，細(xì)胞無(wú)法保持完整的形態(tài)。他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示在老年人體內(nèi)，高濃度甲醛可能是認(rèn)知障礙的高風(fēng)險(xiǎn)因子。此外，中國(guó)科學(xué)院上海高等研究院黃福德研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院王文安教授率領(lǐng)研究組共同研究發(fā)現(xiàn)，果蠅神經(jīng)元內(nèi)Aβ42蛋白沉積能降低神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)的速率，并且這種作用呈年齡依賴性。

    逐漸發(fā)生的記憶障礙（memory impairment）或遺忘  是AD的重要特征或首發(fā)癥狀。

    大腦是氧氣的“高消費(fèi)”器官，但也更易被氧氣產(chǎn)生的氧自由基所“攻擊”.后者通過(guò)氧化脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核苷酸，促進(jìn)了Aβ蛋白沉積和tau蛋白磷酸化，導(dǎo)致突觸退化和神經(jīng)元死亡。來(lái)自美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的Xiongwei Zhu團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的鐘春玖教授詳細(xì)討論了腦內(nèi)氧化應(yīng)激的形成及其在AD發(fā)生中的重要作用。

    在AD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，諸如此類的代謝失調(diào)廣泛存在：北京大學(xué)的張妍教授研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-206水平在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬、腦脊液和血清中均顯著提高，升高的miRNA-206又降低了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)；來(lái)自美國(guó)紐約州立發(fā)育障礙基礎(chǔ)研究所的Cheng-Xin Gong教授詳細(xì)討論了大腦胰島素信號(hào)通路失調(diào)在AD發(fā)展中的重要作用；廈門(mén)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的張?jiān)莆浣淌诰C述了M1型毒蕈堿乙酰膽堿受體參與AD病理的機(jī)制，并討論了以其作為治療靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀；中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的劉強(qiáng)教授系統(tǒng)總結(jié)了膽固醇、脂肪酸、甘油磷脂、鞘脂等四類脂質(zhì)在AD中的代謝變化，以及相關(guān)的分子機(jī)制。載脂蛋白E是人類最重要的載脂蛋白之一，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)介導(dǎo)脂質(zhì)的運(yùn)輸和分布。來(lái)自加拿大渥太華大學(xué)的Wandong Zhang教授和衛(wèi)計(jì)委北京老年醫(yī)學(xué)研究所的楊澤研究員一起探討了這個(gè)多態(tài)性蛋白的不同亞型對(duì)Aβ炎癥不同的調(diào)節(jié)作用。除了代謝失調(diào)，自噬功能障礙也常發(fā)生于 AD.然而，**自噬功能遠(yuǎn)沒(méi)有“一刀切”那么簡(jiǎn)單，相反，它的“利”與“弊”取決于具體的環(huán)境。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的賈建平教授強(qiáng)調(diào)，在實(shí)行自噬功能調(diào)節(jié)療法中，必須充分考慮個(gè)體自噬功能障礙發(fā)生的本質(zhì)、治療的時(shí)機(jī)、以及最優(yōu)化的調(diào)節(jié)水平和調(diào)節(jié)時(shí)間，方能達(dá)到最佳的治療效果。

    作為AD兩大經(jīng)典的病理特征，Aβ沉積和tau蛋白過(guò)磷酸化一直是該領(lǐng)域內(nèi)的研究重點(diǎn)。來(lái)自美國(guó)紐約城市大學(xué)的Alejandra del C. Alonso教授系統(tǒng)闡述了一些翻譯后修飾（如過(guò)磷酸化，乙酰化，糖化等）對(duì)tau蛋白生物功能的破壞作用，并對(duì)以此為治療靶點(diǎn)的“利弊”做了回顧與分析。此外，鑒于Tau基因外顯子10剪接異常能引發(fā)神經(jīng)退行性疾病和癡呆，南通大學(xué)的劉飛教授對(duì)調(diào)節(jié)Tau基因外顯子10剪接的順式作用元件（cis-acting elements）和反式作用元件（trans-acting factors） 做了非常全面的綜述，提示修正其剪接可能成為相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)。

    華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的王建枝教授認(rèn)為，阻礙AD研究進(jìn)程的主要因素是對(duì)神經(jīng)細(xì)胞退行性變性的本質(zhì)認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致研究者常常用“凋亡”或“壞死”的指標(biāo)來(lái)測(cè)量“退行性變性”.基于自己的研究成果，王建枝教授提出了AD神經(jīng)退行性病變的本質(zhì)是細(xì)胞逃逸凋亡后的一種慢性死亡，而細(xì)胞骨架蛋白tau的過(guò)度磷酸化是使細(xì)胞逃逸凋亡并同時(shí)進(jìn)入退化的關(guān)鍵因素。因此，適當(dāng)?shù)卣{(diào)控tau蛋白磷酸化或許能阻止神經(jīng)元在短時(shí)間內(nèi)大量凋亡丟失并阻止或延緩AD的神經(jīng)退行性病變。

    由于目前還沒(méi)有有效的治療方案，AD的早期診斷尤為重要。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的韓瓔教授和北京師范大學(xué)的賀永教授分別介紹了多模態(tài)核磁共振和大腦結(jié)構(gòu)/功能網(wǎng)絡(luò)在AD研究中的應(yīng)用，以期幫助找到AD臨床診斷的腦成像標(biāo)志。深圳市疾病預(yù)防控制中心的楊細(xì)飛研究員則全面介紹了腦脊液中的AD生物標(biāo)記分子，包括經(jīng)典的Aβ和tau蛋白，以及高通量質(zhì)譜分析篩選出的一些新型標(biāo)記分子。來(lái)自瑞典斯德哥爾摩卡洛琳斯卡研究院的Hui-Xin Wang教授系統(tǒng)分析了過(guò)去23年間開(kāi)展的25個(gè)華人流行病學(xué)研究，比較了不同華人區(qū)域內(nèi)AD的患病率和發(fā)病率，并陳述了華人群體中教育、酒精攝入、吸煙、年齡、性別等可能存在的AD風(fēng)險(xiǎn)因子。

    希望Neuroscience Bulletin這期專輯能增強(qiáng)全社會(huì)對(duì)老年AD患者的關(guān)愛(ài)，促進(jìn)廣大科研人員深化AD的研究工作，進(jìn)一步推動(dòng)新的研究，找準(zhǔn)治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出新的分子和細(xì)胞水平的治療方法，來(lái)有效防止或者至少延緩AD的進(jìn)程。

    如果人到老年，生命到盡頭的時(shí)候，卻想不起自己曾做過(guò)什么，忘記自己一生是怎么度過(guò)，記不得自己最親密的人的模樣，這將是多么恐怖的一件事。老年性癡呆是老年人中危害甚大的疾病之一。隨著人的壽命不斷提高亦日漸增長(zhǎng)，對(duì)此病的預(yù)防對(duì)老年人來(lái)說(shuō)是非常重要的。