癌細(xì)胞通過(guò)不同尋常的代謝途徑獲取維持不斷增殖所必需的分子材料和能量，許多有望治愈癌癥的藥物就是在利用它的這種“饑餓”特性。近日，在加州圣地亞哥市舉行的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上，一種基于基因的藥物早期研究結(jié)果被公布于眾——該藥物有望成功治愈癌癥。
 

    德國(guó)維爾茨堡大學(xué)癌癥研究者Almut Schulze說(shuō)：“癌癥治療迎來(lái)了一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。”

    某種意義上說(shuō)，這一新發(fā)現(xiàn)把癌癥研究帶回了原點(diǎn)。在20世紀(jì)絕大部分時(shí)間里，癌癥被認(rèn)為是一種代謝疾病——這種觀(guān)點(diǎn)最早產(chǎn)生于20世紀(jì)20年代。當(dāng)時(shí)，德國(guó)生物化學(xué)家Otto Warburg證明癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖有巨大的“胃口”.葡萄糖的分解能產(chǎn)生能量，這種能量能被細(xì)胞中的線(xiàn)粒體利用，生成三磷酸腺苷（ATP），還能生成諸如氨基酸、脂類(lèi)以及其他復(fù)合物，這些都是形成新細(xì)胞所必需的成分。

    這種現(xiàn)象被稱(chēng)為“瓦氏效應(yīng)”,研究者很快據(jù)此開(kāi)發(fā)出通過(guò)追蹤被癌細(xì)胞占據(jù)的放射性標(biāo)記物葡萄糖分子對(duì)腫瘤成像的技術(shù)。芝加哥市伊利諾伊大學(xué)癌癥生物學(xué)家Nissim Hay認(rèn)為“瓦氏效應(yīng)”的發(fā)現(xiàn)為新療法的問(wèn)世打開(kāi)了一扇大門(mén)。Hay說(shuō)：“既然我們能夠有選擇性地探測(cè)癌細(xì)胞，為何不能選擇性地‘瞄準(zhǔn)’它們？”

    20世紀(jì)70年代，研究者發(fā)現(xiàn)了染色體異常和由癌癥導(dǎo)致的突變現(xiàn)象，此后，關(guān)注癌癥的重點(diǎn)從原本的基因問(wèn)題轉(zhuǎn)移到其他方面。癌癥奇異的新陳代謝被認(rèn)為是一種后果而不是原因，大批研究者退出了癌癥的基因研究。但數(shù)十年后，科學(xué)家最終意識(shí)到突變革變了少部分關(guān)鍵的代謝系統(tǒng)，癌癥借此獲得能量，而這種代謝途徑為藥物治療癌癥提供了可能。麻省理工學(xué)院癌癥研究者M(jìn)atthew Vander Heiden說(shuō)：“這一發(fā)現(xiàn)預(yù)示著一個(gè)新黎明的來(lái)臨。”

    本次會(huì)議宣布的臨床工作源自Agios制藥公司研究者于2009年發(fā)現(xiàn)的兩大目標(biāo)——IDH1和IDH2.研究小組報(bào)告了以上兩種基因的突變影響，而這兩種基因已經(jīng)被確認(rèn)與白血病和腦癌有關(guān)。

    IDH1和IDH2能將酶編碼，使其以一種被稱(chēng)為三羧酸循環(huán)的代謝方式產(chǎn)生能量。Agios制藥公司研究小組發(fā)現(xiàn)，這種突變將導(dǎo)致一種被稱(chēng)為2-羥基戊二酸的致癌復(fù)合物以極快的速度形成。這種復(fù)合物能使癌細(xì)胞始終保持在不成熟的階段，從而不斷增殖，而在健康的細(xì)胞中該復(fù)合物的生產(chǎn)速率很低。

    治療反應(yīng)

    4月6日，Agios制藥公司提交了第一份基于抑制突變IDH2酶的臨床試驗(yàn)結(jié)果。臨床試驗(yàn)的規(guī)模很小，只有10名因IDH2酶突變而患有嚴(yán)重髓性白血病的患者參與。其中有3名患者因?yàn)楦腥径顺隽伺R床試驗(yàn)，感染是晚期白血病患者十分常見(jiàn)的現(xiàn)象。但在剩下的7名患者中，有6人的病情有所改觀(guān)，新藥物AG-221成功摧毀了5名患者體內(nèi)的癌細(xì)胞。

    沒(méi)有參與臨床試驗(yàn)的哥倫布市俄亥俄州立大學(xué)瓦克斯納醫(yī)療中心血液病學(xué)負(fù)責(zé)人John Byrd認(rèn)為，試驗(yàn)結(jié)果令人振奮。Byrd指出，參與實(shí)驗(yàn)的患者十分虛弱，并在此前已經(jīng)接受了多種治療手段，因此新藥的結(jié)果引人矚目。

    Agios制藥公司首席執(zhí)行官David Schenkein說(shuō)，參與試驗(yàn)的患者的服藥周期僅有5個(gè)月或更短，因此現(xiàn)在就分析AG-221的長(zhǎng)期影響還為時(shí)尚早。因?yàn)槟[瘤能很快對(duì)許多只針對(duì)單一癌基因突變的藥物產(chǎn)生抗藥性；另一方面，代謝途徑的可塑性極強(qiáng)。芝加哥市西北大學(xué)線(xiàn)粒體生物化學(xué)家Navdeep Chandel說(shuō)：“如果一種細(xì)胞需要特定的代謝物來(lái)生長(zhǎng)，它總能找到辦法。”

    其他基于癌細(xì)胞奇異新陳代謝的藥物正在進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。今年2月，加州南舊金山市Calithera生物科學(xué)公司啟動(dòng)了兩項(xiàng)藥物試驗(yàn)，研究者利用一些癌細(xì)胞對(duì)谷氨酸鹽的巨大需求，徹底清除了大量谷氨酸鹽。這樣不僅使癌細(xì)胞無(wú)法利用谷氨酸鹽生成蛋白質(zhì)，還令三羧酸循環(huán)因缺少能量而無(wú)法進(jìn)行。Calithera公司已經(jīng)生產(chǎn)出一種能夠阻礙谷氨酰胺酶的藥物，這種酶能夠?qū)⒐劝滨０忿D(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，這是三羧酸循環(huán)的重要一環(huán)。Calithera公司首席執(zhí)行官Susan Molineaux說(shuō)，由于癌細(xì)胞極其依賴(lài)谷氨酸鹽，因此抑制劑能夠在抑制癌細(xì)胞增殖的同時(shí)，避免損害健康細(xì)胞。

    但研究發(fā)現(xiàn)，將谷氨酸鹽清除會(huì)產(chǎn)生新的問(wèn)題。因?yàn)橛行r(shí)候，當(dāng)健康細(xì)胞，例如免疫系統(tǒng)需要快速增殖時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)與癌癥相似的代謝異常。

    酶的難題

    其他研究還沒(méi)有找到清晰的目標(biāo)，因此進(jìn)展緩慢。一些制藥公司，包括Agios專(zhuān)門(mén)研究了丙酮酸激酶，這種酶能夠在“瓦氏效應(yīng)”中幫助分解葡萄糖。大多數(shù)健康細(xì)胞生成的酶被稱(chēng)為PKM1,而癌細(xì)胞則生成一種名為PKM2的活性較低的酶。PKM2的存在表明，如果一種藥物能阻礙PKM2的生成，癌細(xì)胞將無(wú)法增殖。

    但Vander Heiden和同事發(fā)現(xiàn)在缺乏PKM2的老鼠身上，腫瘤的生長(zhǎng)速度更快而不是更慢。為了解釋這一出人意料的現(xiàn)象，研究者假設(shè)增殖中的癌細(xì)胞可能更加偏好活性低的PKM2——甚至完全沒(méi)有丙酮酸激酶，因?yàn)檫@樣能夠使葡萄糖分解產(chǎn)物分流到特定的代謝渠道中，為癌細(xì)胞增殖提供所必需的分子。盡管在上述過(guò)程中，葡萄糖分解所產(chǎn)生的每一個(gè)分子中的ATP含量更少，但癌細(xì)胞可以通過(guò)獲取更多的葡萄糖作為補(bǔ)充，因此，基于PKM2的藥物研究被打上了一個(gè)問(wèn)號(hào)。Hay說(shuō)：“最初，人們對(duì)PKM2的研究十分興奮。但隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)PKM2比原先估計(jì)的復(fù)雜得多。”

    盡管Chandel對(duì)癌癥的基因研究重新回到癌癥研究的中心位置感到高興，但他認(rèn)為不能對(duì)目前的藥物研究抱有太高期望，因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究不會(huì)成功。即便如此，Chandel認(rèn)為對(duì)癌癥研究的熱情能幫助人們更好地了解健康細(xì)胞和病變細(xì)胞的代謝過(guò)程。Chandel補(bǔ)充道：“現(xiàn)在正是研究新陳代謝的好時(shí)機(jī)。如此有趣的生物課題卻在過(guò)去30多年被忽略了。”

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