8.1 血友病優(yōu)先檢查

8.1.1 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（**）

檢查描述
全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（**）

結(jié)果
通常正常，如果出血嚴(yán)重或時(shí)間久，血紅蛋白可能降低。

意義
除外因血小板減少導(dǎo)致的出血；若有明顯的出血發(fā)生，可有貧血。


　8.1.2 活化的部分凝血活酶時(shí)間（aPTT)

檢查描述
活化的部分凝血活酶時(shí)間（aPTT)

結(jié)果
通常時(shí)間延長(zhǎng)，在輕型患者（凝血因子水平>30%）可以正常。

意義
若APTT延長(zhǎng)，需要行FVIII:C/FIX水平檢測(cè)以進(jìn)一步確診；如果臨床懷疑，即使APTT正常，也應(yīng)進(jìn)行FVIII:C/FIX水平檢測(cè)。


　8.1.3 糾正試驗(yàn)（混合試驗(yàn)）

檢查描述
糾正試驗(yàn)（混合試驗(yàn)）

結(jié)果
延長(zhǎng)的APTT被糾正

意義
如果APTT延長(zhǎng)，應(yīng)該進(jìn)行APTT糾正試驗(yàn)；
病人的血漿和正常血漿（通常是1：1）混合，然后重新檢測(cè)APTT；
APTT被糾正提示患者存在凝血因子缺乏。


　8.1.4 凝血因子VIII和IX活性測(cè)定

檢查描述
凝血因子VIII和IX活性測(cè)定
可使用一期法或二期法測(cè)定。
一期法因其簡(jiǎn)單、可自動(dòng)化而最為常用。
二期法操作較為復(fù)雜。
其他技術(shù)，如發(fā)色底物法基于FVIII依賴的FX的活化。

結(jié)果
FVIII:C和FIX水平減低或缺如；疾病的嚴(yán)重程度依凝血因子水平區(qū)分；

意義
FVIII:C和FIX水平用以明確診斷和疾病嚴(yán)重程度分型；重型<0.01IU/mL,中型:0.01-0.05IU/mL,輕型:>0.05但<0.40IU/mL。
血友病的出血表現(xiàn)大致與FVIII:C或FIX水平直接相關(guān)。

8.1.5 凝血酶原時(shí)間(PT)

檢查描述
凝血酶原時(shí)間(PT)

結(jié)果
正常

意義
用以評(píng)價(jià)外源性凝血途徑。


　8.1.6 vonWillebrand因子（vWF）測(cè)定

檢查描述
vonWillebrand因子（vWF）測(cè)定


結(jié)果
正常

意義
用以除外血管性血友?。╒WD）。

　8.2 可選檢測(cè)

　8.2.1 凝血因子VII（FVII）測(cè)定

檢查描述
凝血因子VII（FVII）測(cè)定

結(jié)果
正常

意義
若PT延長(zhǎng)，應(yīng)測(cè)定FVII

　8.2.2 凝血因子X(jué)I（FXI）和XII（FXII）測(cè)定

檢查描述
凝血因子X(jué)I（FXI）和XII（FXII）測(cè)定


結(jié)果
正常

意義
若aPTT延長(zhǎng)，而FVIII:C和FIX水平正常，應(yīng)進(jìn)一步測(cè)定FXII和FXI水平。


　8.2.3 血小板聚集試驗(yàn)

檢查描述
血小板聚集試驗(yàn)

結(jié)果
正常

意義
用以評(píng)價(jià)血小板功能。

8.2.4 肝功能(AST,ALT)

檢查描述
肝功能(AST,ALT)

結(jié)果
正常

意義
作為常規(guī)檢查的一部分，肝功能異?？蓪?dǎo)致PT、APTT的延長(zhǎng)。


　8.2.5頭或頸部CT

檢查描述
頭或頸部CT

結(jié)果
可有急性出血表現(xiàn)

意義
用以評(píng)價(jià)急性出血（如懷疑顱內(nèi)出血、或氣道周圍出血等）


　8.2.6 頭或頸部MRI

檢查描述
頭或頸部MRI

結(jié)果
可有急性出血表現(xiàn)

意義
用以評(píng)價(jià)急性出血（如懷疑顱內(nèi)出血、或氣道周圍出血等）


　8.2.7 腹部超聲檢查或腹盆腔CT掃描

檢查描述
腹部超聲檢查或腹盆腔CT掃描


結(jié)果
可有急性出血表現(xiàn)


意義
急性消化道出血時(shí)可選擇使用


8.2.8 特定部位骨的X線平片

檢查描述
特定部位骨的X線平片


結(jié)果
有關(guān)節(jié)急性出血的表現(xiàn)或慢性關(guān)節(jié)病的表現(xiàn)。

意義
X線通常用來(lái)評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)病變的臨床進(jìn)展。MRI因其能夠顯示早期軟組織的出血而應(yīng)用越來(lái)越多。X線可用以評(píng)價(jià)患者是否適合外科手術(shù)，包括關(guān)節(jié)滑膜切除術(shù)、關(guān)節(jié)融合術(shù)、或關(guān)節(jié)置換術(shù)等。


　8.2.9 FVIII或FIX抑制物篩查

檢查描述
FVIII或FIX抑制物篩查

結(jié)果

陰性或陽(yáng)性

意義
應(yīng)每3-12個(gè)月進(jìn)行一次篩查，臨床有跡象產(chǎn)生抗體時(shí)，應(yīng)盡早檢查。


8.2.10 FVIII或FIX基因突變分析

檢查描述
FVIII或FIX基因突變分析這種檢測(cè)并非一常規(guī)檢測(cè)，通常只能是在特定的中心才能完成。

結(jié)果
識(shí)別特異性基因突變

意義
FVIII或FIX基因突變分析可驗(yàn)證診斷的準(zhǔn)確性、明確疾病臨床嚴(yán)重性、及評(píng)價(jià)產(chǎn)生抑制物的風(fēng)險(xiǎn)。患者的基因突變明確后，高危親屬的檢測(cè)和遺傳咨詢才能夠得以進(jìn)行。因基因缺失所致的血友病B患者需要特別關(guān)注，原因是這些患者在輸注凝血因子IX后可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和/或腎病綜合征。


8.2.11 Bethesda檢測(cè)(血漿標(biāo)本)

檢查描述
Bethesda檢測(cè)(血漿標(biāo)本)將患者的血漿和已知含量的FVIII或FIX混合，98.6°F(37°C)孵育2小時(shí)，測(cè)定殘存的血漿FVIII或FIX活性。

意義
如果抗體篩查結(jié)果陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)一步用Bethesda方法檢測(cè)患者血漿中抗體的滴度（結(jié)果用Bethesda單位，BU，表示）。抑制性抗體可根據(jù)抑制物的量分低滴度和高低度。低滴度抑制物:盡管仍反復(fù)輸注外源性凝血因子濃縮物，仍持續(xù)<5BU/mL。高滴度抑制物:任一時(shí)間檢測(cè)，其水平均≥5BU/mL。


8.3 新檢測(cè)

產(chǎn)前診斷羊水穿刺物或絨毛（CVS）FVIII或FIX基因突變分析

檢查描述
基于DAN技術(shù)X染色體分析能夠鑒定出特異性的基因突變，標(biāo)本有羊水穿刺物或絨毛（CVS）。羊水穿刺通常在妊娠的第15周后進(jìn)行，絨毛可在妊娠的第9-12周間進(jìn)行。如果突變是已知的，可進(jìn)行限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）測(cè)定。如果突變位點(diǎn)未知，可進(jìn)行基因測(cè)序來(lái)確定是否存在基因突變。

結(jié)果
能夠鑒定出特異性的基因突變

意義
已知是攜帶者的女性，生血友病患兒的風(fēng)險(xiǎn)非常高，因此需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

    九、并發(fā)癥

　9.1 筋膜室綜合征

密閉腔隙內(nèi)壓力增高的結(jié)果，可影響血液循環(huán)并導(dǎo)致神經(jīng)肌肉功能障礙。

可于創(chuàng)傷或自發(fā)性肌肉出血后發(fā)生。

為避免永久性神經(jīng)肌肉損傷，早期識(shí)別此癥極其重要。

早期的征象包括：疼痛、腫脹、運(yùn)動(dòng)范圍減小、以及皮溫升高。
晚期的征象包括：疼痛加重、皮膚蒼白、脈搏減弱或消失、以及感覺(jué)缺失。

在血友病患者，起始的治療為足量的因子替代治療而不施行筋膜切開(kāi)術(shù)。

時(shí)間框：短期
可能性：中等

　9.2 輸注藥物的過(guò)敏反應(yīng)

血友病B患者有更高的風(fēng)險(xiǎn)

時(shí)間框：短期
可能性：低

　9.3 關(guān)節(jié)和/或肌肉損傷（如，攣縮、滑膜炎、關(guān)節(jié)病、假腫瘤、肌肉萎縮等）

重型血友病和并未實(shí)施預(yù)防止療（靜脈輸注凝血因子，至少46周/年，出血前給予和防止出血）者有高風(fēng)險(xiǎn)。

中型血友病和并未行預(yù)防止療者有中等風(fēng)險(xiǎn)。

輕型血友病患者風(fēng)險(xiǎn)低。

這些并發(fā)癥繼發(fā)于關(guān)節(jié)或肌肉的反復(fù)出血，預(yù)防性輸注凝血因子VIII或IX可防止其發(fā)生。

時(shí)間框：長(zhǎng)期
可能性：中等

9.4 出血或致命性出血

重型血友病和并未行預(yù)防止療（靜脈輸注凝血因子，至少46周/年，出血前和防止出血給予）者有高風(fēng)險(xiǎn)。

重型血友病并行預(yù)防止療者風(fēng)險(xiǎn)低。
中型血友病患者風(fēng)險(xiǎn)中等。
輕型血友病患者風(fēng)險(xiǎn)較低。

      所有患者手術(shù)或創(chuàng)傷后出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。

時(shí)間框：不定
可能性：中等


　9.5 產(chǎn)生治療相關(guān)性凝血因子VIII或IX抑制物

輕中型血友病患者風(fēng)險(xiǎn)低，重型血友病患者風(fēng)險(xiǎn)中等。

血友病A患者發(fā)生抑制物的可能性較血友病B大。

血友病A患者的發(fā)生率約為30%，而血友病B患者的發(fā)生率約為3%。

基因和環(huán)境危險(xiǎn)因素均可促進(jìn)抑制物的發(fā)生。

危險(xiǎn)因素包括：疾病的嚴(yán)重程度（重型血友病多見(jiàn)）、環(huán)境因素、治療的強(qiáng)度、感染、免疫狀態(tài)、年齡、濃縮物（凝血因子）的類型、種族（非洲裔患者發(fā)生率略高）、和基因突變類型（尤其是那些可導(dǎo)致基因產(chǎn)物缺乏的突變）。

最近研究顯示，免疫反應(yīng)基因也參與抑制物的形成過(guò)程。
抑制性抗體可根據(jù)血漿中抗體的量分為低滴度或高低度。
有低滴度抑制物的患者可給予大劑量的凝血因子VIII或IX治療，而有高滴度抑制物的患者需要給予旁路治療藥物（活化的凝血酶原復(fù)合物或凝血酶原復(fù)合物）。
終極目標(biāo)是用免疫耐受療法（ITI）根除抑制物。

時(shí)間框：不定
可能性：低

　9.6 血源性感染

從十九世紀(jì)七十年代至八十年代早期，接受凝血因子VIII和IX濃縮物輸注的血友病患者中，有70%-90%的患者感染了丙型肝炎病毒（HCV）、乙肝病毒（HBV）和HIV。這主要是因?yàn)闈饪s物的成分來(lái)源血漿池采自于數(shù)千計(jì)的獻(xiàn)血員。

此悲劇發(fā)生后，提高因子濃縮物的安全性和純度成為一主要目標(biāo)。

這一目標(biāo)是通過(guò)一系列的技術(shù)取得的，包括獻(xiàn)血員的篩查、加熱或化學(xué)方法滅活病毒、單克隆抗體和其他純化技術(shù)，以及基因重組技術(shù)。這些技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用使凝血因子濃縮物的安全性得以顯著提高。

在美國(guó)，疾控中心（CDC）發(fā)起了一個(gè)名為“全面的數(shù)據(jù)收集(UDC)”的項(xiàng)目，以監(jiān)督血液的安全性。進(jìn)入U(xiǎn)DC的患者接受免費(fèi)的甲肝、乙肝、丙肝和HIV的檢查。
時(shí)間框：不定
可能性：低
   

十、診斷標(biāo)準(zhǔn)

10.1根據(jù)血漿凝血因子活性水平將血友病A或B區(qū)分為不同的嚴(yán)重程度

根據(jù)血漿凝血因子活性水平將血友病A或B區(qū)分為不同的嚴(yán)重程度

1.輕型:

凝血因子VIII（FVIII）或IX（FIX）活性水平>0.05但<0.40國(guó)際單位IU/mL(>5%正常水平和<40%正常水平)。
典型的表現(xiàn)為手術(shù)或創(chuàng)傷后出血延遲才得以診斷。

2.中型:

FVIII或FIX活性水平介于0.01-0.05IU/mL(正常的1%-5%間)。
經(jīng)常發(fā)生輕微創(chuàng)傷后出血及偶爾自發(fā)性出血。

3.重型:

FVIII或FIX活性水平<0.01IU/mL(<正常的1%)
經(jīng)常發(fā)生自發(fā)性關(guān)節(jié)、肌肉出血，軟組織出血以及致命性出血。

　10.2存在抑制物

產(chǎn)生針對(duì)凝血因子VIII或IX的抗體給臨床處理血友病患者帶來(lái)許多難題。因此，應(yīng)該每3-12個(gè)月進(jìn)行一次抑制物的篩查，如果臨床征象提示有可能存在抑制物時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行篩查。篩查的結(jié)果或是陰性或是陽(yáng)性，如果是后者，應(yīng)該用Bethesda方法檢測(cè)病人血漿以期獲得抑制物的滴度。抑制物的滴度是用Bethesda單位（BU）表示的。其嚴(yán)重程度是根據(jù)檢測(cè)出的抑制物滴度水平區(qū)分的：

低滴度抑制物:盡管仍反復(fù)輸注外源性凝血因子濃縮物，仍持續(xù)<5BU/mL。
高滴度抑制物:任一時(shí)間檢測(cè)，其水平均≥5BU/mL。

    十一、診斷程序

11.1 漸進(jìn)式診斷程序

特征性的個(gè)人及家族史，加之體檢發(fā)現(xiàn)，可提供診斷遺傳性血友病的線索。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)室檢查可以明確診斷。發(fā)病的年齡以及出血的頻率受疾病嚴(yán)重程度的影響。絕大多數(shù)患者在兒童時(shí)期就得以明確診斷，但一些人直到成年才得以診斷。這部分人大多是輕型甚至中型患者，生活中無(wú)明顯的出血挑戰(zhàn)。血友病A和B從臨床表現(xiàn)上無(wú)法區(qū)分。
 

1. 病史
2. 與遺傳性血友病密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：
3. 血友病家族史：通常是母親家系陽(yáng)性（舅舅、姨表親、外祖父等）。
4. 男性。

遺傳性血友病患者典型的病史包括：反復(fù)發(fā)作或嚴(yán)重的出血癥狀，或少見(jiàn)部位的出血（如，關(guān)節(jié)或肌肉等）。輕微的粘膜出血（如鼻衄、輕微牙科手術(shù)后的牙齦出血，易于青紫等），以及創(chuàng)傷、手術(shù)或牙科操作后的嚴(yán)重出血是最常見(jiàn)的表現(xiàn)。

遺傳性血友病患者可出現(xiàn)消化道出血和血尿?？勺园l(fā)或創(chuàng)傷后出現(xiàn)。女性攜帶者最常見(jiàn)的表現(xiàn)是月經(jīng)過(guò)多和手術(shù)后出血過(guò)多。

新生兒階段，遺傳性血友病的特征性表現(xiàn)如下：
 

1. 新出生后自發(fā)性顱內(nèi)出血，或因產(chǎn)程過(guò)長(zhǎng)或工具助產(chǎn)而誘發(fā)。
2. 足跟采血后出血時(shí)間延長(zhǎng)。
3. 包皮環(huán)切術(shù)后出血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)：約有50%的新生血友病男嬰在包皮環(huán)切后發(fā)生出血。
4. 體格檢查

遺傳性血友病患者體格檢查的典型發(fā)現(xiàn)因病人的年齡、疾病的嚴(yán)重程度和出血的部位而異，約3%-5%的新生血友病男嬰表現(xiàn)有顱內(nèi)出血[2-4]。癥狀和體征雖不具有特異性，但包括活動(dòng)減少、進(jìn)食減少、易怒、囟門膨脹或飽滿、抽搐和蒼白等。
 

    新生兒可能出現(xiàn)的其他體征包括：

1. 某一部位的活動(dòng)性出血。
2. 四肢的腫脹/疼痛。
3. 腹部膨大或疼痛。
4. 兒童或成年患者的典型表現(xiàn)包括：
5. 某一部位的活動(dòng)性出血
6. 關(guān)節(jié)的腫脹/疼痛
7. 四肢的腫脹/疼痛
8. 肢體的活動(dòng)范圍減少
9. 腹部腫脹和疼痛
10. 蒼白
11. 局部神經(jīng)缺陷
12. 血尿

肌肉出血常見(jiàn)的表現(xiàn)有出血部位疼痛、腫脹、皮溫升高、紅腫、和活動(dòng)范圍受限。肌肉關(guān)節(jié)出血發(fā)生的頻率可因疾病嚴(yán)重程度而不同，在重型血友病患者（但未行預(yù)防止療）非常常見(jiàn)，幾乎可每周一次，在中型血友病患者，可每月發(fā)生一次，而輕型患者約每年一次。

易于青紫或血腫形成亦非常典型。常見(jiàn)的部位是四肢末端，盡管其他部位也可受累。髂腰肌出血可以表現(xiàn)為嚴(yán)重的下腹部或大腿上部疼痛。典型的患者呈現(xiàn)特征性步態(tài)（髖關(guān)節(jié)屈曲，內(nèi)旋）。

消化道或泌尿生殖道出血可發(fā)生于任何年齡段和所有輕至重度患者，但年齡大的患者更易發(fā)生。兒童患者發(fā)生時(shí)，多與腹部或背部下方創(chuàng)傷有關(guān)，也可自發(fā)出現(xiàn)。如果出血比較嚴(yán)重，患者可出現(xiàn)貧血的癥狀和體征，如蒼白、心動(dòng)過(guò)速、氣短、低血壓、和疲乏等。

11.2最初的實(shí)驗(yàn)室檢查

如果懷疑遺傳性血友病，應(yīng)該進(jìn)行活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）檢查。若APTT延長(zhǎng)，應(yīng)進(jìn)行凝血因子VIII/IX定量分析。但在部分輕型患者（因子水平>30%）APTT可以正常，因此，若臨床懷疑有血友病，應(yīng)進(jìn)行凝血因子VIII/IX定量分析。若APTT延長(zhǎng)，可行糾正試驗(yàn)（混合試驗(yàn)，患者血漿與正常血漿混合，然后重復(fù)檢測(cè)APTT）。若延長(zhǎng)的APTT能夠被糾正，則提示患者有凝血因子缺乏。

其他的檢查可作為鑒別診斷的一部分:

1. 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（**）:除外血小板減少引起的出血，診斷貧血。
2. 凝血酶原時(shí)間(PT):評(píng)價(jià)外源性凝血途徑。
3. vonWillebrand因子（VWF）:除外血管性血友?。╒WD）。
4. 血小板聚集試驗(yàn):評(píng)價(jià)血小板功能。
5. 其他凝血因子定量:可根據(jù)PT和APTT結(jié)果，在需要時(shí)檢測(cè)(如，若PT延長(zhǎng)，可進(jìn)行FVII檢測(cè)；若APTT延長(zhǎng)，但FVIII和FIX水平正常，可行FXII和FXI定量分析。)
6. 轉(zhuǎn)氨酶(AST和ALT):評(píng)價(jià)肝臟功能，肝功能不全可導(dǎo)致PT和APTT延長(zhǎng)

　　影像學(xué)檢查或內(nèi)窺鏡檢查在急性出血時(shí)可以選擇。包括以下各項(xiàng)：

1. 頭顱CT和/或MRI:用以評(píng)價(jià)顱內(nèi)出血。
2. 頸部CT和/或MRI:用以評(píng)價(jià)氣道周圍出血。
3. 腹部超聲或盆腹腔CT掃描:用以評(píng)價(jià)消化道出血。
4. 上消化道/或下消化道內(nèi)窺鏡檢查:用以評(píng)價(jià)任何消化道出血。
5. X線平片:需要時(shí)選用，用于評(píng)價(jià)骨骼。X線通常用來(lái)評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)病變的臨床進(jìn)展。
6. MRI因其能夠顯示早期軟組織的出血而應(yīng)用越來(lái)越多。X線對(duì)評(píng)價(jià)患者是否適合外科手術(shù)，包括關(guān)節(jié)滑膜切除術(shù)、關(guān)節(jié)融合術(shù)、或關(guān)節(jié)置換術(shù)等有幫助。

　　11.3后續(xù)的檢查

遺傳性血友病確診后，為明確特異性突變的類型，可進(jìn)行FVIII或FIX基因突變分析。這種檢測(cè)并非一常規(guī)檢測(cè)，通常只能是在特定的中心才能完成。其檢測(cè)的目的如下：

1. 驗(yàn)證診斷的準(zhǔn)確性。
2. 明確疾病臨床嚴(yán)重性。
3. 評(píng)價(jià)產(chǎn)生抑制物的風(fēng)險(xiǎn)。.

患者的基因突變明確后，高危親屬的檢測(cè)和遺傳咨詢才能夠得以進(jìn)行。因基因缺失所致的血友病B患者需要特別關(guān)注，原因是這些患者在輸注凝血因子IX后可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和/或腎病綜合征。

后續(xù)的其他檢查還包括FVIII或FIX抑制物篩查。這種檢測(cè)的目的是篩查患者血漿中是否存在針對(duì)輸注的FVIII或FIX的抑制性抗體。凡接受過(guò)外源性凝血因子輸注的患者均應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)檢查。中、重型血友病患者可每6個(gè)月篩查一次，若輸注凝血因子后臨床效果不如預(yù)期而懷疑有抗體存在時(shí)，應(yīng)盡早安排檢測(cè)。輕型血友病患者凝血因子輸注頻率少者可每12個(gè)月檢測(cè)一次。

約有30%的血友病A患者可產(chǎn)生FVIII抑制物，而血友病B患者抑制物的發(fā)生率約為3%。抑制物的形成有許多遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素包括：

疾病嚴(yán)重程度：重型血友病常見(jiàn)。

環(huán)境危險(xiǎn)因素：治療的強(qiáng)度、感染、免疫狀態(tài)、年齡、濃縮物類型、種族（非洲裔患者發(fā)病率高）。

突變類型：尤其是能夠?qū)е禄虍a(chǎn)物缺乏的突變；最近報(bào)道，免疫反應(yīng)基因也參與抗體的形成過(guò)程。

如果抗體篩查結(jié)果陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)一步用Bethesda方法檢測(cè)患者血漿中抗體的滴度（結(jié)果用Bethesda單位，BU，表示）。此檢測(cè)為將患者的血漿和已知含量的FVIII或FIX混合，98.6°F(37°C)孵育2小時(shí)，測(cè)定殘存的血漿FVIII或FIX活性。抑制性抗體可根據(jù)抑制物的量分低滴度和高低度。

　11.4產(chǎn)前診斷

已知是攜帶者的女性，生血友病患兒的風(fēng)險(xiǎn)非常高，因此需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。基于DAN技術(shù)X染色體分析能夠鑒定出特異性的基因突變，標(biāo)本有羊水穿刺物或絨毛（CVS）。

羊水穿刺通常在妊娠的第15周后進(jìn)行，絨毛可在妊娠的第9-12周間進(jìn)行。如果突變是已知的，可進(jìn)行限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）測(cè)定。如果突變位點(diǎn)未知，可進(jìn)行基因測(cè)序來(lái)確定是否存在基因突變。

    十二、血友病治療目標(biāo)

血友病的治療原則是綜合性的，但以替代治療為主；其次是加強(qiáng)自我保護(hù)，避免肌肉注射，預(yù)防損傷出血極為重要；盡早有效地處理血友病患者的出血，避免并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展；血友病患者進(jìn)行手術(shù)前，務(wù)必做好各方面的準(zhǔn)備；禁服阿司匹林、非甾體消炎藥及其他可能干擾血小板聚集的藥物；所有血友病患者都應(yīng)在血友病診治中心登記，進(jìn)行定期隨訪和得到醫(yī)師的指導(dǎo)。

    十三、血友病治療程序

遺傳性血友病的綜合治療包括:

1. 治療和預(yù)防出血。
2. 關(guān)節(jié)、肌肉損傷，以及其他出血后遺癥的長(zhǎng)期處理。
3. 治療相關(guān)并發(fā)癥的處理。

　　當(dāng)有急性出血發(fā)作時(shí)，應(yīng)該盡早進(jìn)行治療，尤以2小時(shí)之內(nèi)用藥為最佳?；颊咴诔鲅l(fā)生之前可能發(fā)現(xiàn)有先兆或能意識(shí)到有早期出血的征象。通常情況下，很少有患者同時(shí)發(fā)生多部位的出血，除非是因外傷所致。若出血特別嚴(yán)重，或累及致命性部位（如頭頸部、胸部、腹部），應(yīng)盡早給予治療，而不要等到全面檢查完成后才實(shí)施。在急診情況下，患者應(yīng)隨身攜帶一些重要的信息以幫助醫(yī)生對(duì)處理方案作出正確的決策。有資質(zhì)的醫(yī)師的診斷證明和簡(jiǎn)要的治療方法提示信息的卡片非常重要。

為確定治療措施，應(yīng)對(duì)急性出血發(fā)作進(jìn)行評(píng)價(jià)，得出以下信息：

1. 疾病的嚴(yán)重程度和類型。
2. 抑制物狀態(tài)。
3. 出血的解剖部位。
4. 先前出血史以及所使用過(guò)的產(chǎn)品的類型。
5. 治療醫(yī)生/診所的聯(lián)系信息。
6. 抑制物陰性患者急性出血發(fā)作的處理
7. 對(duì)大多數(shù)遺傳性血友病患者來(lái)說(shuō)，治療選擇主要是輸注凝血因子VIII或IX得替代治療。其他的治療方法包括：
8. 抗纖溶藥物(如氨甲環(huán)酸、氨基己酸)。
9. 止痛藥物。
10. DDAVP:輕型血友病A患者可能有效。
11. 局部止血藥物，如纖維蛋白膠和凝血酶，主要應(yīng)用于外科手術(shù)患者。最近，基因重組人凝血酶已經(jīng)應(yīng)用于外科手術(shù)并逐漸成為優(yōu)先選擇。在過(guò)去，由兩種血漿源性蛋白組份（富含纖維蛋白原濃縮物和凝血酶濃縮物）混合而成的纖維蛋白膠已經(jīng)應(yīng)用于血友病患者的局部止血。
12. 由家庭保健護(hù)士、經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的患者父母或本人完成的家庭輸注凝血因子VIII或IX濃縮物，可安排用于非復(fù)雜性出血發(fā)作的治療或預(yù)防止療。這種治療出血的方式被稱謂“按需治療”。其他類型的出血應(yīng)在醫(yī)院環(huán)境下進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    十四、血友病治療進(jìn)展

　14.1基因重組新技術(shù)

潛在的新療法的目標(biāo)是用目的分子修飾的方法提高重組因子VIII的合成和分泌.同樣的方**在因子IX上進(jìn)行研究，尤其是修飾其合成、分泌和活性。目前正在研究的其他策略是延長(zhǎng)FVIII的血漿半壽期。這些策略包括使用聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體、多聚唾液酸、和聚乙二醇結(jié)合等。有關(guān)聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體凝血因子VIII（PEGLip-FVIII）臨床前研究顯示，與傳統(tǒng)的FVIII產(chǎn)品相比較，PEGLip-FVIII的半壽期和止血效果均有提高。一先導(dǎo)性臨床研究比較PEGLip-FVIII和傳統(tǒng)的rFVIII結(jié)果令人鼓舞。局部用人重組凝血酶

一項(xiàng)比較局部用人重組凝血酶和小牛凝血酶的安全性、有效性以及抗原性的III期隨機(jī)、雙盲、對(duì)比研究，招募了400余例（非血友?。┗颊撸Y(jié)果顯示兩種研究藥物效果相似，但抑制物的發(fā)生率，在局部用人重組凝血酶組要比小牛凝血酶組低。盡管研究人群為非血友病患者，此結(jié)果對(duì)血友病患者同樣有意義。血友病患者在手術(shù)前要接受凝血因子濃縮物輸注，其體內(nèi)的凝血因子水平與非血友病患者相近。近來(lái)，在一些國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)局部用人重組凝血酶用于輔助外科手術(shù)止血。

14.2利妥昔單抗

利妥昔單抗（人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體）已經(jīng)被成功應(yīng)用于一些傳統(tǒng)的ITI治療無(wú)效的抑制物陽(yáng)性的血友病A或B患者或那些用ITI治療不可能成功的患者。常規(guī)方案是375mg/m2,每周一次，連續(xù)4周，以后每月一次直至抑制物消失（最多5劑）。含有血管性血友病因子（VWF）的產(chǎn)品（目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上尚無(wú)此類產(chǎn)品）

  使用vonWillebrand因子/因子VIII(VWF/FVIII)復(fù)合物進(jìn)行免疫耐受誘導(dǎo)治療（ITI）取得了較好的效果。首個(gè)前瞻性的使用含VWF產(chǎn)品進(jìn)行ITI治療的研究結(jié)果已于2007年發(fā)表，顯示在ITI治療預(yù)期效果差這組患者中，抑制物的清除率非常高。[9]

    十五、護(hù)理與照顧

如果血友病防護(hù)知識(shí)宣教到位，預(yù)防、護(hù)理措施得當(dāng)，血友病患者早期得到安全、有效的藥物治療，則可減少出血或避免出血的發(fā)生，改善血友病患者的生存質(zhì)量。

血友病護(hù)理包括的內(nèi)容很多：

預(yù)防出血的護(hù)理，措施包括：宣教、盡量消除出血的誘發(fā)因素、不隱瞞病情、避免過(guò)度疲勞和外傷、禁用阿司匹林和預(yù)防止療等。
       家庭治療：護(hù)理的重要內(nèi)容，對(duì)血友病患者或家人進(jìn)行注射培訓(xùn)。
   對(duì)血友病患者進(jìn)行遺傳、牙齒保健、健康飲食、運(yùn)動(dòng)康復(fù)、心理方面的指導(dǎo)。