【診療知識】Alport綜合征
一、Alport綜合征的簡介
Alport綜合征是一種遺傳性腎小球基底膜疾病，Alport綜合征主要表現(xiàn)為血尿、腎功能進行性減退、感音神經(jīng)性耳聾和眼部異常,特征性的病理改變?yōu)殡婄R下可見腎小球基底膜呈極不規(guī)則外觀，呈現(xiàn)彌漫性增厚或增厚與變薄相間、致密層劈裂、分層、籃網(wǎng)狀改變。
1.1 Alport綜合征名稱與編碼
中文名稱：Alport綜合征
EnglishName：Alport'ssyndrome
英文名來源：BestPractice
中文別名：遺傳性腎炎;遺傳性腎炎神經(jīng)性耳聾綜合征
英文別名：Hereditarynephritis
1.2 Alport綜合征定義
Alport綜合征患者是最常見的遺傳性腎小球疾病，是因IV型膠原基因突變所致，主要累及腎臟、耳及眼，腎臟以血尿及腎功能進行性減退為主要特征。
1.3 Alport綜合征流行病學
至今尚無基于人口學的Alport綜合征的流行病學資料，但在臨床上出現(xiàn)血尿的遺傳性腎臟疾病中Alport綜合征較常見。如果又有進展至終末期腎病的特點，則Alport綜合征最常見。來自美國部分地區(qū)的資料顯示，Alport綜合征基因頻率大約為1:5000或1:10000。國外腎活檢標本中Alport綜合征占1.6%~4%，我國幾組較大宗腎活檢病理研究報告（包括13519例、2315例及1100例）中，也分別有0.729%、1.2%和0.818%的患者被診斷為Alport綜合征。不同的資料還顯示終末期腎病患者中，Alport綜合征占0.2%~5%，Alport綜合征占兒童慢性腎功能衰竭患者的1.8%~3%，Alport綜合征占各年齡接受腎移植患者的0.6%~2.3%。但是在持續(xù)性血尿患者，尤其是兒童患者中，Alport綜合征患者較常見，占11%~27%。迄今，尚未確定Alport綜合征的發(fā)病率在種族和地域分布上的差異，但美國黑人中Alport綜合征患者相對少見。
1.4 Alport綜合征病因
Alport綜合征的病因與構建GBM的IV型膠原的基因突變有關。IV型膠原6條ɑ鏈聚合成3條三股螺旋分子結構稱為單體，單體聚合形成二聚體或四聚體，再相互絞連形成膠原網(wǎng)狀結構。X連鎖顯性遺傳Alport綜合征最常見，其基因突變主要發(fā)生在編碼IV型膠原ɑ5鏈的基因（COL4A5），也可因COL4A5和COL4A6兩個基因突變所致。常染色體隱性遺傳Alport綜合征的基因突變則發(fā)生在2號染色體上編碼IV型膠原ɑ3鏈或者ɑ4鏈的基因（COL4A3/COL4A4）上。常染色體顯性遺傳Alport綜合征非常少見，報道表明有COL4A3或COL4A4基因突變。
此外，有些Alport綜合征患者完全無家族史，估計這部分Alport綜合征患者因新突變所致。
二、Alport綜合征病理解剖
1. 光鏡
Alport綜合征病理改變不具特征性，在電鏡技術應用前，曾認為Alport綜合征屬于慢性間質性腎炎，并誤將腎間質泡沫細胞作為診斷依據(jù)。其他輕微腎小球病變還包括：階段毛細血管壁硬化，系膜區(qū)輕度不規(guī)則增寬，包曼囊壁階段增厚，局灶性毛細血管襻內皮細胞和（或）系膜細胞增多等。除有紅細胞管型外，兒童期腎小管及間質大多正常。5~10歲的Alport綜合征患者的腎組織標本大多表現(xiàn)為輕微改變，但可見系膜及毛細血管壁損傷，包括階段或彌漫性系膜基質增多，毛細血管壁增厚。晚期可見腎小球球性硬化，以及TBM增厚、小管擴張、萎縮，間質纖維化等損害，并常見泡沫細胞。此外，腎小球還可出現(xiàn)階段性、偶有彌漫性新月體，約33.3%的腎活檢標本顯示球囊粘連。
2. 免疫熒光
無特異性，可見C3和IgM在腎小球系膜區(qū)及沿GBM呈階段性或彌漫性顆粒狀沉積，也可以為完全陰性，有助于與IgA腎病、膜增生性腎小球腎炎及其他免疫復合物介導的腎小球腎炎的鑒別。
應用特異性的抗IV型膠原不同ɑ鏈的抗體在腎臟以及皮膚組織進行免疫熒光檢測，可以診斷X連鎖顯性遺傳型男性、女性以及常染色體隱性遺傳型Alport綜合征。
3. 電鏡
電鏡下可觀察到Alport綜合征特征性的病理改變，GBM廣泛增厚、或變薄以及致密層分裂為其典型病變。GBM致密層不規(guī)則的外觀是超微結構最突出的異常，其范圍既可累及所有的毛細血管襻或毛細血管襻內所有的區(qū)域，也可累及部分毛細血管襻或毛細血管襻內的部分區(qū)域。GBM致密層可增厚至1200nm（正常為100-350nm），并有不規(guī)則的內、外輪廓線；由于GBM致密層斷裂，電鏡下還可見到GBM中有些“電子致密顆粒”（直徑為20-90nm），其性質不夠明確，可能是破壞的致密層“殘跡”，也有學者認為可能緣自變性的足細胞。GBM彌漫性變?。杀≈?/font>100nm以下）多見于年幼患兒、女性患者或疾病早期，偶見于成年男性患者。
三、Alport綜合征病理生理
1. 光鏡下無特殊病理變化。早期腎小球系膜增生，間質炎細胞浸潤、可見泡沫細胞，發(fā)展至晚期則腎小球硬化、間質纖維化伴小管萎縮。
2. 免疫熒光檢查：也無特異性變化。有時甚至全陰性。
3. 電鏡檢查：典型病變?yōu)槟I小球基底膜（GBM）致密層不規(guī)則改變，出現(xiàn)彌漫性不規(guī)則的增厚、變薄以及撕裂。
4. IV型膠原免疫熒光檢查：IV型膠原不同α鏈的抗體檢查腎在那個和皮膚活檢組織，顯示IV型膠原各種α鏈的表達和分布異常，可輔助診斷并堅定Alport綜合征的遺傳方式。
四、Alport綜合征問診與查體
4.1 Alport綜合征關鍵診斷因素
4.1.1腎臟病變
腎小球源性血尿最常見，可為下血尿，也可為肉眼血尿。蛋白尿一般不重，也可超過3.5g/d，男性多見。慢性進行性腎功能損害為本病另一突出表現(xiàn)。隨年齡增長腎功能漸減退，最終進入ESRD。
4.1.2 聽力障礙
30%~50%患者伴有高頻神經(jīng)性耳聾，表現(xiàn)為感音性神經(jīng)性耳聾。兩側程度可不對稱。但耳聾進行性發(fā)展，漸及全音域，甚至影響日常對話交流。對數(shù)患者聽力障礙程度與腎功能減退平行。
4.2 Alport綜合征其它診斷因素
4.2.1 Alport綜合征眼部病變
10%~20%患者有眼部異常。對Alport綜合征具有診斷意義的眼部病變?yōu)椋呵皥A錐形晶狀體、黃斑周圍點狀和斑點狀視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜赤道部病變。
4.2.2 Alport綜合征其他腎外表現(xiàn)
AMME綜合征是伴有血液系統(tǒng)異常的Alport綜合征，即除了上述眼、耳、腎病變外，患者還表現(xiàn)為精神發(fā)育落后，面中部發(fā)育不良以及橢圓形紅細胞增多癥；某些患者可伴有彌漫性平滑肌瘤。
五、Alport綜合征診斷標準
5.1 Alport綜合征臨床表現(xiàn)
5.1.1 腎臟病變：腎小球源性血尿最常見，可為鏡下血尿，也可為肉眼血尿。蛋白尿一般不重，也可超過3.5g/d，男性多見。慢性進行性腎功能損害為本病另一突出表現(xiàn)。隨年齡增長腎功能漸減退，最終進入ESRD。
5.1.2 聽力障礙30%~50%患者伴有高頻神經(jīng)性耳聾，表現(xiàn)為感音性神經(jīng)性耳聾。兩側程度可不對稱。但耳聾進行性發(fā)展，漸及全音域，甚至影響日常對話交流。對數(shù)患者聽力障礙程度與腎功能減退平行。
5.1.3眼部病變10%~20%患者有眼部異常。對Alport綜合征具有診斷意義的眼部病變?yōu)椋呵皥A錐形晶狀體、黃斑周圍點狀和斑點狀視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜赤道部病變。
5.1.4 其他腎外表現(xiàn)：AMME綜合征是伴有血液系統(tǒng)異常的Alport綜合征，即除了上述眼、耳、腎病變外，患者還表現(xiàn)為精神發(fā)育落后，面中部發(fā)育不良以及橢圓形紅細胞增多癥；某些患者可伴有彌漫性平滑肌瘤。
5.2 Alport綜合征的病理表現(xiàn)
5.2.1 光鏡下無特殊病理變化。早期腎小球系膜增生，間質炎細胞浸潤、可見泡沫細胞，發(fā)展至晚期則腎小球硬化、間質纖維化伴小管萎縮。
5.2.2 免疫熒光檢查：也無特異性變化。有時甚至全陰性。
5.2.3 電鏡檢查：典型病變?yōu)槟I小球基底膜（GBM）致密層不規(guī)則改變，出現(xiàn)彌漫性不規(guī)則的增厚、變薄以及撕裂。
5.2.4 IV型膠原免疫熒光檢查：IV型膠原不同α鏈的抗體檢查腎在那個和皮膚活檢組織，顯示IV型膠原各種α鏈的表達和分布異常，可輔助診斷并堅定Alport綜合征的遺傳方式。
5.3 1996年Gregory等提出診斷AS的10條標準：
5.3.1 腎炎家族史，或先證者的一級親屬或男性親屬中有不明原因的血尿；
5.3.2 持續(xù)性血尿，無其他遺傳性腎臟病的證據(jù)，如薄基底膜腎病、多囊腎或IgA腎?。?/font>
5.3.3 雙側2000~8000HZ的感音神經(jīng)性耳聾，耳聾呈進行性，嬰兒早期正常，但多在30多數(shù)前出現(xiàn)；
5.3.4 COL4A4或COL4A5基因突變；
5.3.5 免疫熒光檢查顯示腎小球和(或)皮膚基底膜完全或部分不表達Alport抗原決定簇；
5.3.6 腎小球基底膜的超微結構廣泛異常，尤其是增厚、變薄和分裂；
5.3.7 眼部病變，包括前圓錐形晶狀體、后囊下白內障和視網(wǎng)膜斑點等；
5.3.8 先證者或至少兩名家系成員逐漸發(fā)展至終末期腎臟?。?/span>
5.3.9 巨血小板減少癥我，或白細胞包涵體；10.食管和（或）女性生殖道的彌漫性平滑肌瘤。
六、Alport綜合征診斷
6.1 Alport綜合征診斷程序
Alport綜合征的診斷依據(jù)是臨床表現(xiàn)、陽性家族史以及電鏡下腎組織的特征性病理變化。因此，對于血尿、伴或不伴蛋白尿、腎功能進行性減退的患者，要詳細詢問家族史并進行電測聽力和眼部檢查，腎活檢組織電鏡檢查顯示GBM增厚伴有分層變化可以確診；進一步進行腎或皮膚活檢組織的IV型膠原染色，可輔助明確患者家系的遺傳方式；對電鏡診斷不確切或沒有電鏡標本者亦可提供診斷參考；①X連鎖遺傳：α3（IV)、α4（IV）和α5（IV）鏈在GBM和腎小管基底膜消失，α5（IV）鏈在皮膚基底膜和包氏囊消失；②常染色體隱性遺傳型：α3（IV)和α4（IV）鏈在GBM和腎小管基底膜消失，α5（IV）鏈在在GBM消失，但存在于包氏囊和皮膚基底膜；最終在上述基礎上還可以進行IV型膠原不同α鏈的基因分析，可進一步確定基因攜帶者和進行產前診斷。
6.2 Alport綜合征鑒別診斷
指甲-髕骨綜合征：為常染色體顯性遺傳。腎臟病主要表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿、水腫及高血壓，病程相對良性，僅10%病例進入ESRD。有指甲發(fā)育不良及骨關節(jié)發(fā)育不全等病變，而無耳聾及眼疾。
腎活檢光鏡及免疫熒光檢查無特異性，電鏡下GBM增厚呈花斑或蟲蛀狀，有膜內纖維絲，是與Alport綜合征鑒別的病理學特征。
薄基底膜腎病臨床上典型表現(xiàn)為無癥狀性腎小球源性血尿，多為持續(xù)性鏡下血尿。不伴有耳、眼病變。約40%有陽性家族史，呈常染色體顯性遺傳。
腎活檢光鏡檢查大致正常，免疫熒光檢查陰性，電鏡檢查僅見GBM彌漫變薄，是鑒別兩病的重要依據(jù)，腎活檢以及皮膚活檢組織IV型膠原α鏈的表達和分布正常。
家族聚集性IgA腎病家族性IgA腎病是指同一家族系中至少有兩個血緣親屬經(jīng)腎活檢證實為IgA腎病患者，約占IgA腎病的10%。患者表現(xiàn)為血尿及不同程度的蛋白尿、高血壓及腎功能損害，無眼、耳等腎臟外受累表現(xiàn)。
腎臟免疫病理以IgA為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區(qū)為特征，電鏡下系膜區(qū)團塊狀電子致密物沉積，GBM無不規(guī)則增厚和分層斷裂。
局灶階段性腎小球硬化癥（FSGS）青少年男性較常見，患者表現(xiàn)為蛋白尿（60%可為腎病綜合征），約50%患者不同程度血尿，常有腎小管功能受損表現(xiàn)，患者起病時常伴有高血壓、腎功能不全，患者無眼、耳等腎臟外受累表現(xiàn)。
病理特征為腎小球局灶、階段性硬化。電鏡下無GBM的典型病變和IV型膠原染色正?？膳cAlport綜合征鑒別。
七、Alport綜合征治療
7.1 Alport綜合征治療目標
Alport綜合征為基因突變所致，目前尚無特效治療。
主要是保護患者腎功能，延緩慢性腎臟病進展的藥物干預治療，若已發(fā)生腎功能不全，應限制蛋白質入量，積極控制血壓、血糖、血脂等，按照慢性腎臟病一體化方案、原則治療，若進入終末期，則應透析或腎移植替代治療。
7.2 Alport綜合征治療細則
迄今，沒有藥物可以改善Alport綜合征患者組織基底膜中IV型膠原的損傷。對于Alport綜合征出現(xiàn)終末期腎臟病的患者，有效治療措施之一是實施腎移植手術。
1. 藥物干預近年有報道環(huán)孢霉素A和血管緊張素轉換酶抑制劑對于減少Alport綜合征患者尿蛋白、延緩腎臟病變發(fā)展到終末期腎臟病的進程方面均有積極的作用。醛固酮受體阻滯劑聯(lián)合血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑可以減少Alport綜合征患者的尿蛋白。然而這些研究因缺少充分的循證醫(yī)學證據(jù)，其療效尚無定論。
2. 腎臟替代治療對于Alport綜合征進展至終末期腎臟病的患者，可進行透析或腎移植治療。腎移植是該病有效的治療措施，但國外報道約3%~5%的接受腎移植的Alport綜合征患者移植后體內對被移植腎的正常腎小球基底膜產生抗體，進而發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎，致使移植失敗；此外，還有作者報告因移植后發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎、移植失敗者再移植仍可再次發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎。
關于Alport綜合征腎移植供體的選擇多認為以選擇***腎移植為好，但若已發(fā)生移植后抗基底膜腎炎，再移植最好不用***腎臟。有些研究者認為，雜合的COL4A5基因女性攜帶者，臨床表現(xiàn)沒有蛋白尿、高血壓、腎功能減退和耳聾，可以作為供腎者，但移植后發(fā)生腎功能不全的機率會高于移植健康供體的腎臟。
3. 基因治療盡管近年來已確定了各種遺傳型Alport綜合征的突變基因，且對Alport綜合征動物模型的基因治療研究取得了一定的結果，但目前基因治療仍存在一系列問題，如基因轉染效率不高、靶基因的導入途徑、導入時間/時機的選擇、體內生存時間、病毒等載體的安全性及靶基因導入后的調控等問題都未能很好解決，因此Alport綜合征的基因治療用于臨床尚需待以時日。
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