細(xì)胞的死亡機制一直是生物醫(yī)學(xué)研究的核心熱點之一，目前公認(rèn)的主要細(xì)胞死亡類型有三種，第一種是“壞死”,第二種是“凋亡”,第三種是“自噬”.凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白質(zhì)，是一個細(xì)胞自我調(diào)控的主動過程，因此也被稱為“程序性死亡”.

    日前，來自清華大學(xué)生科院的施一公研究組發(fā)表了題為“Structural Insights into **3-Mediated Necroptotic Signaling”的文章，解析了**3介導(dǎo)的細(xì)胞壞死信號途徑，為搭建相關(guān)的分子作用框架提出了新見解。這一研究成果公布在Cell Reports雜志上。同時這一研究組也解析了另外一種細(xì)胞死亡途徑，報道了細(xì)胞凋亡過程中CED-4凋亡小體與CED-3片段復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)。

    早年畢業(yè)于清華大學(xué)的施一公教授自回國之后就引起了各方關(guān)注，雖然經(jīng)歷了不少輿論爭議，但他在學(xué)術(shù)上依然走出了自己的一條道路，回國后這5年里，施一公在Nature等國際頂級期刊上發(fā)表了12篇論文，高水平成果產(chǎn)出的頻率，比他在國外時還要高。同時他也搭建起了以清華大學(xué)為中心的人才引入橋梁。

    其中細(xì)胞壞死（Necroptosis）最初被認(rèn)為是一類因病理而產(chǎn)生的被動死亡，這些細(xì)胞的膜通透性增高，致使細(xì)胞腫脹，細(xì)胞器變形或腫大，最后細(xì)胞破裂。因此被認(rèn)為是無序的過程，無從進(jìn)行調(diào)控，但是**1和**3調(diào)控研究改變了這種誤解，在2005年，這種與死亡受體配基相關(guān)的程序性壞死被命名為“necroptosis”.

    此前施一共研究組解析了一種關(guān)鍵的細(xì)胞壞死相關(guān)激酶：**1如何受到其抑制劑抑制作用，提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并且也為研發(fā)以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的新型藥物提出了新思路。

    在這篇文章中，研究人員聚焦于另外一種酶**3,這是細(xì)胞壞死進(jìn)程中的一種關(guān)鍵上游激酶，關(guān)于其識別和調(diào)控假激酶（pseudokinase）MLKL的分子機制，科學(xué)家們一直以來了解的都不多。

    為此研究人員展開了深入探索，報道了小鼠**3激酶結(jié)構(gòu)域， MLKL激酶樣結(jié)構(gòu)域，以及兩者之間形成的二元復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。從中研究人員發(fā)現(xiàn)，**3和MLKL都具有典型的激酶折疊，活性構(gòu)象中存在自由的**3,而MLKL-**3的結(jié)合會通過AMP-PNP形成非活性構(gòu)象，得以穩(wěn)定。在**3-MLKL復(fù)合體中，**3會發(fā)生αC螺旋和活性環(huán)的顯著構(gòu)象改變，而MLKL相應(yīng)結(jié)構(gòu)元件也會發(fā)生變化。

    研究人員還發(fā)現(xiàn)，**3介導(dǎo)的MLKL的磷酸化，是一種重要的下游信號，對于**3和MLKL之間形成穩(wěn)定的復(fù)合物結(jié)構(gòu)也是必不可少的。

    這些研究成果為搭建**3介導(dǎo)的細(xì)胞壞死信號途徑框架提出了新分子機制，將有助于從結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面了解**3細(xì)胞壞死作用機制。

    另外一篇文章中，這一研究組通過解析CED-4凋亡小體與CED-3片段復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合大量生物化學(xué)分析首次鑒定并證實了CED-4與CED-3相互作用的界面，發(fā)現(xiàn)CED-3通過L2' loop上的一段疏水氨基酸與CED-4碗狀八聚體內(nèi)部的疏水空腔結(jié)合。
 

    這一實驗證據(jù)改變了該領(lǐng)域此前一直認(rèn)為的Caspase與其激活蛋白僅僅通過各自N端C**結(jié)構(gòu)域結(jié)合這一固有觀念。后續(xù)一系列生物化學(xué)研究證實CED-3-CED-4形成的穩(wěn)定復(fù)合體可以激活CED-3并提高其酶切活性，進(jìn)而執(zhí)行下游凋亡活動。CED-3激活機制的研究為人類caspase家族蛋白激活機制提供了重要線索。

    細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）與人的生長、發(fā)育、衰老以及死亡息息相關(guān)。臨床數(shù)據(jù)表明細(xì)胞凋亡的異常會導(dǎo)致嚴(yán)重病變，比如癌癥、老年癡呆癥等等。因此揭示細(xì)胞凋亡的分子機理不僅可以加深我們對這一基本生命過程的了解，還可以對 開發(fā)新型抗癌、預(yù)防老年癡呆的藥物提供重要線索。

    細(xì)胞凋亡從線蟲到人類都高度保守，當(dāng)細(xì)胞接收到凋亡信號后，通過一系列精細(xì)調(diào)控和傳遞后，下游的凋亡執(zhí)行者caspase家族蛋白（CED-3是其中一員）被激活從而誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生。

    施一公教授領(lǐng)導(dǎo)的實驗室十五年來一直致力于對細(xì)胞凋亡調(diào)控機理的研究。但是這條通路上caspase蛋白被激活的具體機制至今仍不清晰。2010年施一公實驗室解析了CED-4細(xì)胞凋亡小體八聚體的晶體結(jié)構(gòu)，是對CED-4介導(dǎo)的CED-3激活機制研究的重要突破。