對于既往接受過治療的乳腺癌患者而言，需要新的治療選擇。Etirinotecan pegol是一種長效的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，可以延長腫瘤細(xì)胞對于SN38的暴露時間，而后者是一種活性代謝產(chǎn)物。來自于比利時布魯塞爾自由大學(xué)的Ahmad Awada等評估了在既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中應(yīng)用兩種不同etirinotecan pegol治療方案的有效性和安全性，旨在確定etirinotecan pegol在3期臨床研究中的最佳治療方案。研究結(jié)果在線發(fā)表于10月3日的《Lancent Oncol 》上。

    研究背景

    在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，5年生存率低于25%,所以我們急需新的治療方案，尤其是對于那些在接受過蒽環(huán)類藥物、紫杉烷類藥物和卡培他濱等治療后病情仍繼續(xù)出現(xiàn)進(jìn)展的患者而言，更是亟待新的有效的治療方案的出現(xiàn)。在上述接受過眾多化療方案的患者中，新的藥物的治療效果并不能令人滿意，比如，在接受eribulin和伊沙匹隆治療的上述患者人群中僅有9%-12%的人能對治療出現(xiàn)客觀反應(yīng)，其中位無進(jìn)展生存期為2.6月至3.1月。

    Etirinotecan pegol （NKTR-102）是一種長效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，其來自于喜樹堿。其所包含的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑伊立替康，通過可經(jīng)生物降解的連接與特定的聚乙二醇核心相連接。該連接在體內(nèi)會緩慢水解形成SN38,即etirinotecan pegol的活性部分。該藥物設(shè)計的初衷是提供對SN38的持續(xù)的暴露，同時減少伊立替康和血漿SN38濃度過高所帶來的毒性反應(yīng)，這在直接接受伊立替康治療的患者中經(jīng)常發(fā)生。

    在最初的1期臨床研究中，etirinotecanpegol所帶來的對于SN38的暴露是持續(xù)的和可控的，平均半衰期約為50天。針對etirinotecan pegol 基礎(chǔ)研究和臨床研究提供了令人振奮的證據(jù)——即與伊立替康相比，其可增強(qiáng)抗腫瘤治療的活性以及具有較少的血液學(xué)毒性反應(yīng)。在1期臨床研究中，研究者比較了3種etirinotecanpegol治療方案，其中2種方案（每2周用藥一次或每3周用藥一次，Etirinotecan pegol 劑量為145 mg/m2）為未來研究的推薦方案。

    雖然在兩種方案中研究者都沒有報道出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)，但是145mg/m2的劑量由于可延長SN38末端消除半衰期，以及由于在第一個療程的治療中12名患者中有4人出現(xiàn)3級的腹瀉，所以研究者將145mg/m2作為后續(xù)研究的最佳治療劑量。在8名罹患不同類型腫瘤的患者中，Etirinotecan pegol顯示出其治療的有效性，這些患者對治療出現(xiàn)部分反應(yīng)，其中一名患者為三陰性乳腺癌患者，同時Etirinotecan pegol治療所帶來的骨髓抑制也較有限。

    在接受伊立替康的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中所進(jìn)行的研究支持下述觀點(diǎn)，即針對微管蛋白的靶向治療或抗代謝藥物的不同作用機(jī)制會增強(qiáng)藥物治療的臨床效果。在2期臨床研究中，100mg/m2每周的伊立替康治療的作用效果優(yōu)于240mg/m2每3周一次的伊立替康治療，前者的客觀反應(yīng)率為23%,中位無進(jìn)展生存期為2.8月，而后者的客觀反應(yīng)率為14%,中位無進(jìn)展生存期為1.9月，這提示增加對SN38的持續(xù)暴露能帶來臨床獲益。

    在這個2期臨床研究中，我們的目的在于評估2種不同etirinotecan pegol治療方案對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療的有效性，以此為3期臨床研究提供相應(yīng)的臨床證據(jù)。

    研究設(shè)計

    本研究為隨機(jī)、開放式的2期臨床研究。研究所納入的受試者為來自3個國家18個研究分中心的年齡在18歲及以上的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。她們既往接受過紫杉烷類藥物治療，同時接受過2種及以上的化療方案。在受試者中，東部腫瘤協(xié)作組織一般狀態(tài)分級為0級或1級。

    研究者將符合上述條件的受試者按照1:1的比例隨機(jī)分為2組，一組的治療方案為etirinotecan pegol 145mg/m2每14天應(yīng)用一次，另一組的治療方案為etirinotecan pegol 145mg/m2每21天應(yīng)用一次。本研究的主要終點(diǎn)事件為對治療出現(xiàn)客觀反應(yīng)的患者所占的比例，采用實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.0版本進(jìn)行評價，采用意向治療分析法對研究結(jié)果進(jìn)行分析。研究者在至少接受過一個治療劑量的患者中進(jìn)行安全性評價。
 

    研究結(jié)果

    研究共納入70名受試者，每組35人，研究時間為2009年2月17日至2010年4月13日。在這70名受試者中，有20人對治療出現(xiàn)了客觀反應(yīng)，其中2人為完全反應(yīng)，另有18人為部分反應(yīng)。在14天治療方案組中有10人對治療出現(xiàn)客觀反應(yīng)，而在21天治療方案組中同樣有10人對治療出現(xiàn)客觀反應(yīng)。

    最常見的3級或以上的不良反應(yīng)事件為延遲性腹瀉（14天治療方案組中7人/21天治療方案組中8人）、疲勞（14天治療方案組中5人/21天治療方案組中3人）、中性粒細(xì)胞減少（14天治療方案組中4人/21天治療方案組中4人）和脫水（14天治療方案組中5人/21天治療方案組中3人），有14名受試者因為治療所帶來的毒性反應(yīng)而選擇終止治療。

    研究者發(fā)現(xiàn)在14天治療方案組中存在2例可能與藥物相關(guān)的死亡事件（急性腎功能衰竭和膿毒性休克），其他患者所報告的與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件包括腹瀉（共10人，14天治療方案組中6人/21天治療方案組中4人）、脫水（共6人，14天治療方案組中2人/21天治療方案組中4人）和嘔吐（共2人，14天治療方案組中2人/21天治療方案組中0人）。

    結(jié)論

    基于所有的臨床數(shù)據(jù)、藥代動力學(xué)結(jié)果和患者耐受性的數(shù)據(jù)，我們將etirinotecan pegol 145 mg/m2每21天應(yīng)用一次的方案作為3期臨床試驗的治療方案。