潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險較普通人群明顯增加，并且隨著病程的延長和病情嚴(yán)重程度逐漸升高。結(jié)直腸癌包括家族性（即遺傳性）和散發(fā)性兩類，散發(fā)性結(jié)直腸癌經(jīng)典發(fā)生途徑為腺瘤-腺癌途徑。潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌僅占所有結(jié)腸癌的1%~2%,但占潰瘍性結(jié)腸炎患者死亡人數(shù)的15%.目前，須警惕潰瘍性結(jié)腸炎癌變這一觀點已得到臨床醫(yī)生的廣泛共識。

    慢性炎癥與癌癥的發(fā)生相關(guān)

    人體各器官的癌癥通常都有與其相關(guān)的慢性炎癥背景，約15%的人類腫瘤與慢性炎癥有關(guān)。例如，巴雷特（Barrett）食管與食管腺癌相關(guān)；幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎伴發(fā)的腸化和腺體萎縮與胃腺癌相關(guān)。同樣，潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)生黏膜上皮異型增生與結(jié)直腸腺癌相關(guān)。

    曾有報道描述了一例結(jié)直腸癌典型病例，患者為33歲男性，既往潰瘍性結(jié)腸炎病史10年，因癌變接受手術(shù)切除。切除標(biāo)本中可見多種病理改變類型，包括未確定異型增生、低度異型增生（LGD）、高度異型增生（HGD）和侵襲性腺癌。

    此外，有研究采用7天內(nèi)重復(fù)給予小鼠3%葡聚糖硫酸鈉（DSS）、后續(xù)給予蒸餾水14天的方法誘導(dǎo)炎癥相關(guān)性結(jié)直腸腫瘤的動物模型。結(jié)果表明，小鼠出現(xiàn)與人類結(jié)直腸癌相似的表現(xiàn)，進(jìn)一步證實炎癥與結(jié)直腸癌的發(fā)生具有相關(guān)性。

    薈萃分析顯示，潰瘍性結(jié)腸炎患者的患病年限是其發(fā)生癌變的重要影響因素。超過20%的潰瘍性結(jié)腸炎患者在發(fā)病后30年內(nèi)轉(zhuǎn)化為結(jié)直腸癌,發(fā)病率為普通人群的10倍，總癌變率為0.3%~1.2%,明顯高于散發(fā)性結(jié)直腸癌.

    探討潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病機制

    從宏觀角度看，遺傳因素、環(huán)境因素及免疫因素均在潰瘍性結(jié)腸炎癌變中發(fā)揮重要作用。對于遺傳易感個體，外界環(huán)境因素（如胃腸道感染、非類固醇類抗炎藥等）可觸發(fā)炎癥反應(yīng)，從而使機體對某些特定腸道共生菌的固有免疫和適應(yīng)性免疫過度活躍。這一過程可隨環(huán)境因素不同而發(fā)生變化。

    簡化模型研究提示，固有免疫系統(tǒng)紊亂是腸道炎癥的始發(fā)原因，而適應(yīng)性免疫在確定和維持慢性炎癥中發(fā)揮作用。

    從分子生物學(xué)角度看，散發(fā)性結(jié)直腸癌與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病機制有相似之處，包括異倍體性的發(fā)展、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、DNA甲基化、癌基因K-ras的激活、環(huán)氧合酶-2（COX-2）激活以及p53、腺瘤性結(jié)腸息肉?。ˋPC）蛋白、結(jié)腸癌缺失基因（DCC）/胰腺癌缺失基因（DPC4）突變和雜合性丟失。

    然而，上述事件發(fā)生的頻率和順序存在明顯區(qū)別（圖）。

    在結(jié)直腸癌的腺瘤-腺癌途徑中，發(fā)生改變的蛋白依次為APC、K-ras、p53、DCC;而在潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生的過程中，p53基因突變是早期分子學(xué)事件。此外，p53基因突變還參與慢性炎癥黏膜再生以及向LGD、HGD、侵襲性癌癥逐漸轉(zhuǎn)變等多個病理環(huán)節(jié)。

    明確結(jié)腸炎相關(guān)癌癥的發(fā)病機制，有助于為結(jié)直腸癌的篩查和治療策略提供思路。

    警惕潰瘍性結(jié)腸炎癌變的危險因素

    伊登（Eaden）等總結(jié)了潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)生結(jié)直腸癌的高危因素，包括病程>10年、全結(jié)腸病變、合并原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、年輕時發(fā)病以及腫瘤家族史等。

    研究顯示，潰瘍性結(jié)腸炎合并結(jié)直腸癌的發(fā)生率在病程為10~20年的患者中為2%;在病程為20~30年的患者中為8%;在病程>30年的患者中為18%,多數(shù)癌變發(fā)生于全結(jié)腸炎患者。合并PSC的潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)直腸癌發(fā)生率增加4倍。因此，合并PSC的潰瘍性結(jié)腸炎患者應(yīng)在確診后每年進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查。

    另有研究顯示，一級親屬中有散發(fā)性結(jié)直腸癌的潰瘍性結(jié)腸炎患者，其癌變率升高1倍?；顒有匝装Y亦為潰瘍性結(jié)腸炎癌變的獨立危險因素。

    此外，對潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查可能發(fā)現(xiàn)隆起性異型增生病變（dysplasia associated lesion or mass,DALM），其中非腺瘤樣DALM為一組異質(zhì)性異型增生病變，與癌變的相關(guān)性高達(dá)38%~83%,不能經(jīng)內(nèi)鏡摘除者，需要接受結(jié)腸切除手術(shù)；而對于腺瘤樣DALM患者，則可內(nèi)鏡下摘除，然后隨訪觀察，其轉(zhuǎn)歸與普通的結(jié)腸腺瘤患者相似。

    多方解讀潰瘍性結(jié)腸炎癌變篩查策略

    美國指南建議  2010年，美國胃腸病學(xué)會發(fā)布的指南推薦：① 所有潰瘍性結(jié)腸炎患者最遲應(yīng)在癥狀出現(xiàn)8年后接受腸鏡篩查，并接受全結(jié)腸多部位活檢；② 局限性潰瘍性直腸炎和直腸乙狀結(jié)腸炎患者的癌變風(fēng)險較低，只須按患者年齡接受結(jié)直腸癌篩查，若無腺瘤性息肉或僅有1~2個管狀腺瘤，復(fù)查時間可延至5~10年；③ 廣泛性潰瘍性結(jié)腸炎患者在初次篩查后，每1~3年接受腸鏡檢查，兩次腸鏡檢查結(jié)果陰性者可延長間隔時間，在癥狀出現(xiàn)20年后，可間隔1~2年復(fù)查；④ 對全結(jié)腸潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行腸鏡檢查時，應(yīng)每隔10 cm取4個象限樣本進(jìn)行活檢；⑤ 染色內(nèi)鏡檢出異型增生的敏感度高；⑥ PSC患者應(yīng)在確診后，即開始每年接受腸鏡檢查；⑦ 腸鏡篩查宜在潰瘍性結(jié)腸炎病情緩解期進(jìn)行，若治療后未達(dá)到緩解，也不宜無限期拖延；⑧ 下列情況者，應(yīng)適當(dāng)增加腸鏡檢查頻率：一級親屬中有結(jié)直腸癌患者、患有活動性結(jié)腸炎、結(jié)腸縮短或狹窄等解剖異?；蚨喟l(fā)炎性假息肉等。

    歐洲指南建議  歐洲2011年發(fā)布的指南推薦，根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)生結(jié)直腸癌的危險度分層，決定全結(jié)腸鏡篩查的時間間隔，低危人群每5年、中危人群每3年、高危人群每年接受1次全結(jié)腸鏡檢查。

    低危指全結(jié)腸病變但病變趨于穩(wěn)定或左半結(jié)腸病變。中危指全結(jié)腸病變，內(nèi)鏡下明確為輕度活動性炎癥改變，炎癥后的息肉形成，≥50歲的一級親屬中有結(jié)直腸癌病史。高危指全結(jié)腸病變，內(nèi)鏡下確診為中重度活動性炎癥改變，伴有PSC病史，既往5年內(nèi)有結(jié)腸狹窄或任何程度的上皮內(nèi)瘤變（異型增生），<50歲的一級親屬中有結(jié)直腸癌病史。

    我國專家共識建議  依據(jù)國外指南及中國國情，在2011《中國大腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識意見》研討會中，中國專家指出：① 全結(jié)腸病變和長期反復(fù)炎癥是潰瘍性結(jié)腸炎癌變的高危因素，病程>10年患者的癌變率為2%,病程>20年患者的癌變率為8%,病程>30年患者的癌變率為18%;② 其他高危因素包括合并硬化性膽管炎、年輕發(fā)病、腫瘤家族史；③ 全結(jié)腸型潰瘍性結(jié)腸炎患者在起病10年后、左半結(jié)腸型潰瘍性結(jié)腸炎患者起病15~20年后要重視全結(jié)腸鏡篩查。