ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中起作用。Niraparib（MK4827）是一種口服的選擇性PARP-1和PARP-2抑制劑，在缺乏BRCA和PTEN功能的基礎(chǔ)腫瘤模型中可誘導(dǎo)致死性變化的產(chǎn)生。來自英國腫瘤研究結(jié)構(gòu)的Shahneen K Sandhu等為了評估Niraparib的安全性、患者對治療的耐受性、患者的最大耐受劑量、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征，以及Niraparib的抗腫瘤活性而設(shè)計了相關(guān)研究，并將其研究結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncol 6月的在線期刊上。

　　本研究為1期劑量遞增型研究，研究者所納入的受試者為晚期實體瘤患者，這些患者來自英國的一個研究分中心和美國的兩個研究分中心。本研究的受試者入組標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡至少為18歲、預(yù)期生存期大于12個月、東部腫瘤協(xié)作組織一般狀態(tài)分級小于等于2級、其病情可接受評估、不適合接受任何現(xiàn)有的治療、各臟器功能可、至少在4周前停止了任何具有抗腫瘤作用藥物的治療。在研究的A部分中，每個隊列都由3至6名患者組成，他們是BRCA1和BRCA2突變的攜帶者，這些患者每日接受Niraparib治療，劑量為介于30mg至400mg之間的10級遞增的劑量，每21天為一個療程，通過這部分的研究來確定患者對Niraparib的最大耐受劑量。研究者在15名患者中在最大劑量上進(jìn)行了劑量增加以證實患者對該劑量的耐受性。在B部分的研究中，研究者進(jìn)一步探究了在對鉑類藥物耐藥的高級別漿液性卵巢癌和前列腺癌患者中，其所能耐受的藥物最大劑量。在進(jìn)行藥代動力學(xué)和藥效學(xué)評估時，研究者采取了患者的血標(biāo)本、循環(huán)腫瘤細(xì)胞和可選配對腫瘤活檢標(biāo)本。研究者采用常見毒性標(biāo)準(zhǔn)評估治療所帶來的毒性反應(yīng)，采用實體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評估對治療的反應(yīng)。在前列腺癌患者中，研究者采用循環(huán)腫瘤細(xì)胞和所獲得的腫瘤組織對其所假設(shè)的預(yù)測性生物標(biāo)記進(jìn)行分析，如PTEN表達(dá)缺失和ETS重組等。本研究在ClinicalTrials.gov注冊，注冊號為NCT00749502.在2008年9月15日至2011年1月14日期間，研究者共納入了100名受試者，其中A部分納入了60名受試者，B部分納入了40名受試者。研究者將300mg每天的劑量作為Niraparib的最大耐受劑量。在第一個療程中所觀察到的劑量限制性毒性反應(yīng)為3級的疲勞（有一名受試者所接受的劑量為30mg/天）、3級的肺炎（有一名受試者所接受的劑量為60mg/天）以及4級的血小板減少（有兩名受試者所接受的劑量為400mg/天）。常見的與治療相關(guān)的毒性反應(yīng)包括貧血（48名受試者）、惡心（42名受試者）、疲勞（42名受試者）、血小板減少（35名受試者）、厭食（26名受試者）、中性粒細(xì)胞減少（24名受試者）、便秘（23名受試者）和嘔吐（20名受試者），上述不良反應(yīng)分級絕大多數(shù)為1級或2級。藥代動力學(xué)特征與藥物劑量成比例，平均消除半衰期為36.4小時（范圍32.8-46.0小時）。藥效學(xué)分析證實在劑量大于80mg/天時，PARP抑制可超過50%，在劑量超過60mg/天時就可以觀察到藥物的抗腫瘤活性。在20名攜帶有BRCA1或BRCA2突變的卵巢癌患者中，有8人（40%，95%可信區(qū)間為19-64）出現(xiàn)RECIST部分應(yīng)答，而在4名攜帶有BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌患者中，有2人（50%，95%可信區(qū)間為7-93）出現(xiàn)RECIST部分應(yīng)答。在高級別的漿液性卵巢癌患者、非小細(xì)胞肺癌患者和前列腺癌患者中，研究者也觀察到了Niraparib的抗腫瘤活性。在前列腺癌患者中，研究者并未觀察到PTEN表達(dá)或ETS重排和藥物的抗腫瘤活性之間存在相關(guān)性。

　　本研究結(jié)果指出，推薦在2期臨床研究中Niraparib采用300mg/天的劑量，患者可以很好的耐受上述劑量的治療。應(yīng)該進(jìn)一步在具有同源重組DNA修復(fù)缺陷的遺傳性和散發(fā)腫瘤患者中對Niraparib進(jìn)行評價，同時也需要進(jìn)一步對Niraparib對腫瘤中PARP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行進(jìn)一步探究。