在最新一期的Neuron雜志上，RobertMahley博士在分子和細(xì)胞水平闡述了一個重要的蛋白質(zhì)載脂蛋白E4在促進(jìn)老年癡呆癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

　　當(dāng)前，超過540萬美國人患有阿爾茨海默氏癥，每年的醫(yī)療費用高達(dá)200億美元。據(jù)專家估計，到2050年，將有1600萬美國人患阿爾茨海默氏癥。然而，最令人擔(dān)憂的是每一個晚期階段臨床試驗的阿爾茨海默氏癥藥物，即使是那些在臨床前研究中有療效的均以失敗告終。因此，研究人員正在檢查所有潛在的生物指標(biāo)。

　　大多數(shù)研究都集中在與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的兩個關(guān)鍵蛋白，β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白。Aβ和tau蛋白積聚在這些患者的大腦中，但阿爾茨海默氏癥是一個眾多分子參與的復(fù)雜疾病。臨床試驗中針對Aβ和tau蛋白的藥物尚未獲得成功，而研究人員新近發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E4（apoE4）或許也是疾病的治療靶標(biāo)之一。

　　ApoE4蛋白是由基因ApoE4生成的。ApoE4有兩個其他亞型或變種，ApoE2和ApoE3，都各自影響疾病的發(fā)展。ApoE4長期以來被認(rèn)為與阿爾茨海默氏癥風(fēng)險增加相關(guān)聯(lián)，而其他兩個變體與疾病低風(fēng)險相關(guān)聯(lián)。ApoE4也被證實與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括帕金森氏癥和多發(fā)性硬化癥等相關(guān)。

　　即使載脂蛋白E4與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，但載脂蛋白E基因本身正常的腦功能中也起著至關(guān)重要的作用。

　　ApoE蛋白質(zhì)是極其重要的，因為它可以幫助修復(fù)損傷的腦細(xì)胞。當(dāng)腦細(xì)胞或神經(jīng)元被破壞或因壓力而創(chuàng)傷，他們產(chǎn)生的載脂蛋白E基因可以幫助修復(fù)損害。

　　然而，載脂蛋白E4形成的蛋白質(zhì)不像ApoE2或APOE3，其折疊方式可能會導(dǎo)致疾病。神經(jīng)元ApoE4的產(chǎn)生可以引發(fā)了一連串的事件，隨著時間的推移，有時會導(dǎo)致神經(jīng)元變性和細(xì)胞死亡。例如，有證據(jù)表明當(dāng)載脂蛋白E4產(chǎn)生時，一種酶剪了蛋白質(zhì)的某一片段，產(chǎn)生的apoE4片段可以破壞細(xì)胞的正常功能。

　　ApoE4也中斷了正常細(xì)胞清除多余Aβ的功能。其結(jié)果是，Aβ繼續(xù)聚集毒害細(xì)胞，損害神經(jīng)元功能。這種復(fù)雜的多層次的機(jī)制也許可以解釋為什么靶向Aβ和tau的藥物都失敗了。

　　但是，如果我們糾正載脂蛋白E4蛋白的形狀，我們可以有一個真正的機(jī)會減慢甚至停止疾病發(fā)展。為實現(xiàn)這些目標(biāo)，研究人員已經(jīng)開發(fā)候選藥物轉(zhuǎn)換載脂蛋白E4的分子結(jié)構(gòu)和功能。