大量臨床研究證據(jù)表明，大劑量他汀強(qiáng)化降脂或以他汀為基礎(chǔ)聯(lián)合藥物調(diào)脂治療可使心血管高危人群獲得更多益處。然而，如何處理降脂過程中可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)更顯重要。他汀相關(guān)性肌病是他汀類藥物主要的副作用，直接影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，他汀相關(guān)性肌病發(fā)病機(jī)理及防止策略成為當(dāng)前探討的焦點。

    一、他汀相關(guān)性肌病及發(fā)生率

    各類文獻(xiàn)中，關(guān)于他汀相關(guān)性肌病的定義并無統(tǒng)一描述。通常泛指應(yīng)用他汀后發(fā)生的肌肉組織疾病，一般分為：肌痛，表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高；肌炎，有肌肉癥狀，同時伴有CK 輕中度增高；橫紋肌溶解，有肌肉癥狀并伴隨CK顯著升高（超過正常值上限（ULN）的10倍以上），其特征為常有褐色尿及肌紅蛋白尿，甚至引發(fā)急性腎功能衰竭，為肌病最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。

    在隨機(jī)對照試驗中，他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生率大概為1.5%-5%。然而，臨床研究入選研究對象時，通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，故實際人群中的發(fā)生率可能更高。安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，他汀引起肌痛的發(fā)生率（通常為5%）在安慰劑組與藥物治療組之間無顯著差別。接受他汀治療的患者出現(xiàn)肌炎及嚴(yán)重的橫紋肌溶解是罕見的，且往往發(fā)生于合并多種疾病和/或聯(lián)合使用多種藥物的患者。

    2005年發(fā)表的7924例法國臨床病例使用高劑量他汀治療后出現(xiàn)肌肉癥狀及肌病危險因素的觀察研究（PRIMO研究），分析了他汀相關(guān)性肌病患者中各類他汀的使用比例，其結(jié)果提示不同類他汀誘發(fā)肌肉癥狀的發(fā)生率可能存在差別，其中辛伐他汀最高（18.2%），氟伐他汀最低（5.1%）。FDA審閱了不良事件報告系統(tǒng)中所有關(guān)于致死性橫紋肌溶解的病例后認(rèn)為，除西立伐他汀致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率明顯高于其他他汀外，洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率雖略有不同，但均很少見且無重要的臨床差異。

    二、他汀性肌病的發(fā)病機(jī)制

    由于他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生率很低，因而限制了對其機(jī)制的探討，確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。作為三羥基三甲基輔酶A（HMG CoA）還原酶抑制劑，他汀減少膽固醇合成的同時也阻礙了多種經(jīng)共同途徑的中間產(chǎn)物的生成。由此，提出了數(shù)個假說以試圖闡述他汀誘發(fā)肌肉損害的可能機(jī)制。

    （一）膽固醇缺乏論
    細(xì)胞膜中的膽固醇是維持細(xì)胞通透性和流動性的重要因素。他汀類抑制膽固醇合成，使血漿和細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低，細(xì)胞膜膽固醇含量則相應(yīng)減少，從而降低了肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和通透性。加之，細(xì)胞膜脂質(zhì)成分的改變可進(jìn)一步影響細(xì)胞膜離子通道的功能，使肌細(xì)胞受損。然而，以鯊烯合成酶抑制劑來抑制膽固醇的合成并未誘發(fā)肌病，且關(guān)于其他類降脂藥（如貝特類）的實驗研究表明這些藥并非經(jīng)由降低細(xì)胞膜膽固醇含量引發(fā)肌病，故這一假說難以成立。

    （二）輔酶Q10缺乏
    輔酶Q10在線粒體能量合成及維持肌肉活動所需能量中具有重要作用。輔酶Q10參加線粒體氧化磷酸化中的電子轉(zhuǎn)運(yùn)，提供高能磷酸鍵合成ATP，釋放出能量。除此之外，輔酶Q10還可清除氧自由基，減輕氧化應(yīng)力，穩(wěn)定細(xì)胞膜。他汀抑制HMG CoA還原酶降低膽固醇生物合成的同時也阻斷了其下游甲羥戊酸的生成，輔酶Q10水平隨其合成必須中間產(chǎn)物甲羥戊酸的減少相應(yīng)降低。另外，血漿中輔酶Q10主要經(jīng)由LDL顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)，他汀降低血漿LDL-C水平使輔酶Q10繼發(fā)減少，繼而線粒體呼吸功能障礙，肌細(xì)胞能量生成受阻。

    （三）介導(dǎo)細(xì)胞凋亡
    他汀抑制甲烴戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類（如焦磷酸法尼酯（FPP）和牻牛兒基龍牻牛兒二磷酸化合物（GGPP））的生物合成。異戊烯類是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中多種蛋白如小GTP結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾的重要固定物。小GTP結(jié)合蛋白如Rho、Rac、Rab、Rap在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、減少細(xì)胞凋亡、維持蛋白和脂質(zhì)流動多方面起重要作用。他汀治療使中間產(chǎn)物減少，影響小GTP 結(jié)合蛋白激活，從而增加肌肉毒性的風(fēng)險。新近研究表明，使用他汀后還可致多種基因表達(dá)異常，尤其能上調(diào)促凋亡基因（Cflar）、下調(diào)凋亡抑制基因（Birc4）并增加基因（在骨骼肌萎縮過程中起關(guān)鍵作用）表達(dá)，遂由此角度解釋他汀誘導(dǎo)肌病的可能機(jī)制。

    （四）硒蛋白減少
    硒蛋白是肌肉組織的正常成分，有利于肌組織形成與再生。他汀相關(guān)性肌病所表現(xiàn)的臨床癥狀、升高的CK水平及肌肉組織活檢特點與硒蛋白缺乏所致的肌肉損害相似，故有人認(rèn)為他汀能抑制異戊烯焦磷酸合成而影響硒代半胱氨酸-tRNA的異戊烯化，從而使硒蛋白合成減少誘發(fā)肌病。

    （五）其他可能機(jī)制
    他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)?；蚨鄳B(tài)性產(chǎn)生個體差異，編碼細(xì)胞色素P450酶系、腸P -糖蛋白、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽的基因因其多態(tài)性存在，能直接影響不同個體他汀的分解代謝效率，致使用他汀后肌病的發(fā)生率不同；此外，少數(shù)相關(guān)基因突變也可導(dǎo)致肌病的易感性增加。

    三、他汀性肌病的危險因素

    為預(yù)防他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生，臨床醫(yī)師在開具處方時應(yīng)十分注意患者是否有誘發(fā)肌病的危險因素：
    ①高齡（尤其大于80 歲）患者，女性多見；
    ②體型瘦小、虛弱者；
    ③多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見）；
    ④多種藥物合用；
    ⑤特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動；
    ⑥合用特殊藥物或飲食（如酗酒）。市場上現(xiàn)有的他汀中除普伐他汀經(jīng)腎臟代謝外，余種他汀均經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P-450（CYP）酶系代謝：辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀經(jīng)CYP3A4代謝，氟伐他汀和瑞舒伐他汀經(jīng)CYP2C9代謝?？梢姡撬〈x的主要途徑。能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提高他汀的血藥濃度，加大肌損傷可能。這些藥物主要包括奈法唑酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮、HIV蛋白酶抑制劑等及大量葡萄柚汁（＞1.14L/d）。聯(lián)合藥物治療符合目前強(qiáng)調(diào)全面調(diào)脂的治療趨勢。貝特類（尤其是吉非貝齊）能抑制他汀葡萄醛酸化而影響他汀的清除，合用有增加肌病風(fēng)險的可能；
    ⑦他汀的治療劑量：臨床研究和薈萃分析結(jié)果顯示，強(qiáng)化他汀治療較小劑量他汀治療導(dǎo)致CK大幅升高（大于10倍ULN）的風(fēng)險明顯增加；
    ⑧特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往降脂治療有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等。

    四、他汀性肌病的的臨床表現(xiàn)

    PRIMO 研究觀察到的他汀相關(guān)肌病患者中25%有全身性肌痛，局部肌痛則主要位于大腿、小腿（或兩者皆有）。肌痛呈間斷性無力、僵硬、痙攣或緊束感，可伴肌腱或關(guān)節(jié)疼痛，部分患者須減少日常活動量，少數(shù)患者須臥床休息。上述癥狀的發(fā)生與他汀治療的時程無固定關(guān)系，通?？捎蓮?qiáng)體力勞動誘發(fā)，可伴或不伴CK 水平升高。罕見的橫紋肌溶解患者可有BUN、Cr 水平驟然升高等急性腎功能衰竭表現(xiàn)。

    五、他汀性肌病的臨床監(jiān)測

    美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會/美國**心肺血液研究所（ACC/AHA/NHLBI）2002年公布的他汀使用及其安全性的臨床建議和2006年美國國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）制定的相關(guān)指南對指導(dǎo)他汀治療中副作用監(jiān)測及治療方案的調(diào)整有重要意義。概述其中要點如下：
    ①接受他汀治療的患者治療前可檢測血漿CK基礎(chǔ)值，因為無癥狀的CK升高是常見的（盡管NLA認(rèn)為僅肌病易感人群須明確CK基礎(chǔ)值）；
    ②使用他汀降脂治療的無肌肉癥狀患者無須常規(guī)監(jiān)測CK水平。若患者出現(xiàn)可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測CK值并與治療前基礎(chǔ)水平比較，同時尋找可能引起肌肉癥狀的其他原因。鑒于甲狀腺功能減退能引起肌病及CK升高，ACC/AHA/NHLBI還建議有肌肉癥狀的患者檢測CK水平同時測量促甲狀腺素水平；
    ③一旦治療中出現(xiàn)不能耐受的肌肉觸痛、壓痛、疼痛或CK升至10倍ULN以上（或大于10 000 IU/L）時，應(yīng)立即停用他汀治療；
    ④當(dāng)患者有肌肉癥狀，伴血漿CK水平不升高或輕中度升高（CK升至3-10倍ULN）時，建議每周監(jiān)測患者血漿CK水平及隨訪癥狀變化，直至排除了藥物作用或癥狀惡化至須立即停藥的狀態(tài)；
    ⑤CK升高的無癥狀患者，若他汀治療前、治療中或治療后檢測到CK有輕到中度升高（3-10倍ULN），應(yīng)嚴(yán)密觀察，密切監(jiān)測CK變化，他汀治療仍可繼續(xù)；若檢測到無癥狀患者CK高于10倍ULN，盡管NLA不以CK值高低或是否發(fā)生橫紋肌溶解為停藥標(biāo)準(zhǔn)，但ACC/AHA/NHLBI建議應(yīng)慎重考慮，予以停藥。停藥后隨訪，直至CK恢復(fù)正常，再選用一種他汀，從小劑量開始治療。

    六、他汀性肌病的臨床處理

    若根據(jù)臨床情況醫(yī)師需調(diào)整他汀治療方案以防止他汀相關(guān)性肌病，有以下方法可供選擇：
    ①改用他汀種類：對肌病易感或停用后再次接受他汀治療的患者，盡量選用誘發(fā)肌病可能性相對較小的他汀。PRIMO 研究結(jié)果顯示，氟伐他汀治療后相關(guān)肌肉癥狀發(fā)生率低，且無致死性橫紋肌溶解的病例。瑞舒伐他汀作用效力強(qiáng)，較小劑量即可產(chǎn)生較強(qiáng)的降脂功效，加之經(jīng)CYP2C9 途徑代謝，藥物間相互作用少，理論上更適合于接受多種藥物治療的患者；
    ②調(diào)整藥物劑量：大劑量他汀強(qiáng)化降脂治療過程中若出現(xiàn)相關(guān)肌病，可適當(dāng)減少他汀用量并嚴(yán)密觀察臨床癥狀及實驗室指標(biāo)變化；
    ③間斷給藥：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀血漿半衰期相對較長（15-20h），為他汀間斷用藥治療提供可能。有實驗觀測了高膽固醇血癥患者每日或隔日以10mg阿托伐他汀治療后血脂變化及肌病發(fā)生情況，結(jié)果顯示兩種治療方案使LDL-C 降低幅度相當(dāng)，且均未觀察到相關(guān)性肌病的發(fā)生。對既往他汀治療不耐受患者予以瑞舒伐他汀5/10mg 隔日給藥平均治療4.6 個月，可使LDL-C下降34.5%，且80%患者未再發(fā)肌??；即使每周只予以兩次5mg瑞舒伐他汀治療，同樣能幫助LDL-C 降低13.2%。但間斷給藥對心血管危險的降低作用是否也具較高效力尚無確切考證；
    ④藥物聯(lián)合治療：在他汀的基礎(chǔ)上加用其他調(diào)脂藥（如依折麥布、緩釋型煙酸等）不僅能達(dá)到全面調(diào)脂的目標(biāo)，還能減少單獨他汀治療的藥物用量，減少相關(guān)肌病的發(fā)生；
    ⑤補(bǔ)充輔酶Q10治療：有研究證實補(bǔ)充輔酶Q10治療后，他汀相關(guān)性肌病的癥狀明顯改善，但由于目前該方面研究不多，加用輔酶Q10治療他汀相關(guān)性肌病仍待考證。

    七、他汀治療安全性評價

    他汀治療在降低高危患者主要的冠脈事件、冠脈血管重建和中風(fēng)的發(fā)生率方面發(fā)揮了舉足輕重的作用。然而，這種作用尚未得到充分發(fā)揮，因為許多高?；颊卟⑽唇邮芩≈委?。臨床上正在使用的他汀類藥療效確切，且對大多數(shù)患者是安全的。雖然，他汀相關(guān)性肌病是導(dǎo)致臨床上接受他汀治療患者依從性差甚至停用他汀的重要原因，但其總發(fā)生率是非常低的，上市后負(fù)性事件的報告與正在安全地接受他汀治療患者的數(shù)目相比也是十分有限的。正因為有大量的患者正在或準(zhǔn)備接受他汀治療，即使發(fā)病率很低，臨床醫(yī)師仍不可忽視對他汀相關(guān)性肌病的防止。雖然目前尚無確切預(yù)測肌病發(fā)生的指標(biāo)，但若能對患者有選擇地、合理地、謹(jǐn)慎地運(yùn)用他汀治療，將會大大減少發(fā)生嚴(yán)重臨床肌病的可能。（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科 吳陳璐）

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