1　病歷摘要

    一般情況：患者，男性，62歲。

    主訴：胸痛7小時。

    現(xiàn)病史：患者于2012年3月3日11:00活動時出現(xiàn)壓榨性胸痛，向后背放射，持續(xù)不緩解。外院就診查ECG示：I、aVL、V1~V4導聯(lián)ST段抬高0.1～0.3 mV、V1~V6導聯(lián)T波高尖，肌酸激酶（CK）160 U/L、肌酸激酶同工酶（CK-MB）3.7 μg/L、肌鈣蛋白I （cTnI）0.18 μg/L，診斷“急性前壁ST段抬高心肌梗死”，予以雙聯(lián)抗血小板、擴冠、低分子量肝素抗凝等治療不緩解，且治療過程中曾出現(xiàn)室顫，予以電除顫轉復。于當日15:00轉至我院。入院查體生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹部檢查未見異常。

    既往史及家族史：既往有長期吸煙史，否認高血壓、糖尿病、高脂血癥病史，無心腦血管病家族史。

    診療經(jīng)過：
    我院考慮患者急性ST段抬高心肌梗死（STEMI ）診斷明確，時間約5 h，即刻行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），術中見前降支完全閉塞，予以血栓抽吸并置入支架一枚后癥狀好轉。術后當日開始予阿司匹林（aspirin）、氯吡格雷（clopidogrel）、氯沙坦（Losartan）、低分子量肝素（LMWH）、阿托伐他?。╝torvastatin）治療（β阻滯劑因心動過緩未加用）。術后10 h心肌酶達峰值（CK 2743 U/L、CK-MB 208 μg/L、cTnI 83 μg/L）并逐漸下降。
    3月5日，患者訴輕微周身肌肉乏力，復查CK由1579 U/L復升至1993 U/L，而CK-MB、cTnI仍逐步下降。期間患者尿量及尿色正常，查：血肌酐（Cr）81~89 μmol/L、尿常規(guī)（-），此外肝功能、甲狀腺功能、抗核抗體、抗可溶性抗原（ENA）抗體（-），考慮他汀類藥物致肌病可能，立即停用阿托伐他汀。停藥后患者肌肉癥狀于一周內好轉，而CK于3月7日升至最高5915 U/L后逐漸下降，3月15日CK降至237 U/L.病情平穩(wěn)，于2012年3月16日出院。

    2　病例討論

    2.1　他汀相關性肌病的定義和機制

    他汀類藥物是一類治療高膽固醇血癥的藥物，屬于3- 羥基3- 甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑。大量臨床研究已明確顯示，這類藥物可以顯著降低心血管高危人群的患病率以及病死率，故在目前的脂質代謝異常和動脈粥樣硬化疾病的治療指南中已被廣泛推薦，成為高膽固醇血癥尤其合并冠心病患者的一線用藥。近年來一系列大規(guī)模研究顯示，強化、積極地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）可有效降低心血管病患者臨床事件。但是正因為臨床廣泛的應用，他汀類藥物安全性備受關注，認識并適當?shù)靥幚碇委熯^程中可能出現(xiàn)的藥物不良反應也愈顯重要。

    他汀相關性肌病是其主要不良反應之一。關于他汀類藥物所致肌病的定義尚無統(tǒng)一描述，常泛指應用他汀藥物后的任何肌肉肌病，一般分為：肌痛，表現(xiàn)為肌肉疼痛或乏力不伴CK升高；肌炎，有肌痛癥狀同時伴CK升高；橫紋肌溶解，有肌痛癥狀并伴CK顯著升高，典型為CK超過正常值上限（ULN）10倍及血Cr升高（常有褐色尿及尿肌紅蛋白），甚至引發(fā)急性腎功能衰竭，為肌病最嚴重的表現(xiàn)形式。而作為HMG-CoA還原酶抑制劑，他汀類藥物在減少膽固醇合成同時也阻礙了許多共同途徑的中間產物生成。因此目前有幾種假說試圖解釋其可能的機制，其中主要的理論包括：類異戊二烯缺乏、輔酶Q10的合成抑制、細胞膜膽固醇含量減少或改變、鈣離子代謝紊亂、介導細胞調亡和遺傳因素等。但是目前他汀類藥物致肌病的確切病理生理機制尚不明確。

    本例患者使用阿托伐他汀2天后即有輕微肌痛癥狀，伴CK升高并大于10倍正常值，停藥后癥狀緩解、CK漸降至正常，并排除慢性病、甲狀腺疾病、免疫性疾病等其他可能因素，診斷他汀所致肌病明確。而病程中無血Cr升高、褐色尿和腎功能不全，未出現(xiàn)橫紋肌溶解。

    2.2　他汀相關性肌病的發(fā)生率和危險因素

    2.2.1 他汀相關性肌病與發(fā)生率

    Law等對21項臨床試驗進行薈萃分析顯示，每年約5/100 000患者使用他汀后出現(xiàn)肌?。ǘx為肌肉癥狀和CK升高大于10倍ULN）；橫紋肌溶解（定義為CK升高大于10 000 IU/L或大于10倍ULN，伴有血Cr增高或需要水化治療）發(fā)生率約1.6/100 000[4]。較輕微的肌痛癥狀則更為多見，肌痛伴或不伴CK升高的發(fā)生率約為2%～7%。然而，由于目前對于他汀類藥物所致肌病尚無確切的定義，所以可能部分掩蓋了實際的發(fā)生率；此外，臨床研究入選對象通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，故實際人群中的發(fā)生率可能更高。

    2005年法國Bruckert等對7924例高脂血癥患者使用高劑量他汀類藥物治療后出現(xiàn)肌肉癥狀及危險因素進行觀察研究（PRIMO研究），分析了他汀類藥物所致肌病患者中各種他汀類藥物的使用比例。結果提示，不同種類他汀藥物導致肌痛癥狀的發(fā)生率可能存在差別，其發(fā)生率由高到低依次為辛伐他?。╯imvastatin）（18.2%）、阿托伐他汀（14.9%）、普伐他?。╬ravastatin）（10.9%）、氟伐他汀（fluvastatin）（5.1%）。而美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）審閱了不良事件報告系統(tǒng)中關于致死性橫紋肌溶解的病例后認為，除西立伐他?。╟erivastatin）的發(fā)生率明顯高于其他他汀類藥物外，洛伐他汀（lovastatin）、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率雖略有不同，但均較為罕見且彼此之間無顯著差異，臨床上多發(fā)生在合并多種疾病和（或）聯(lián)合使用多種藥物的患者。

    2.2.2　他汀相關性肌病的危險因素

    為了預防他汀類藥物導致肌病的發(fā)生，對相關危險因素進行定義是相當重要的。一系列研究已提示他汀使用的劑量和所致肌病比率明顯相關。PRIMO研究提示在高劑量他汀類藥物治療期間出現(xiàn)肌痛癥狀的主要危險因素為曾有過肌痛癥狀、痙攣、甲狀腺功能減低和CK升高的個人史或家族史。一項隊列研究結果顯示，他汀致肌病的發(fā)生率在使用皮質類固醇激素的男性患者增加2倍、女性患者增加3倍，1型糖尿病女性患者增加5倍。研究同時顯示，若女性患甲狀腺功能減低、1型糖尿病、慢性肝病和高血壓等，其肌病發(fā)生率高于男性。此外，他汀類藥物與一些特殊藥物的合用也是引起肌病的重要危險因素。目前現(xiàn)有的他汀類藥物中除普伐他汀經(jīng)腎臟代謝外，余均經(jīng)過肝臟細胞色素P450 （CYP）酶系代謝：辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀經(jīng)CYP3A4 代謝，氟伐他汀和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）經(jīng)CYP2C9 代謝。因此，能抑制CYP酶系代謝的藥物可阻礙他汀類藥物代謝而提高血藥濃度，增加肌病發(fā)生風險。抑制CYP3A4 酶活性的藥物主要包括大環(huán)內酯類抗生素、唑類抗真菌藥、抗抑郁藥萘法唑酮（nefazodone）、環(huán)孢菌素、非二氫吡啶類鈣拮抗劑如維拉帕米（verapamil）和地爾硫（diltiazem）、胺碘酮（amiodarone）。而經(jīng)由CYP2C9代謝藥物主要為華法林（warfarin），其余還包括組織胺H2受體阻滯劑和質子泵抑制劑奧美拉唑（omeprazole），但后者與他汀發(fā)生臨床交互作用很少。一些食物如飲用大量西柚汁（≥1 L/d）會抑制腸道CYP3A4同工酶而影響他汀的代謝。此外，盡管聯(lián)合藥物降脂符合目前強調全面調脂的治療趨勢，但貝特類尤其是吉非貝齊（gemfibrozil）能抑制他汀類藥物葡萄醛酸化而影響其清除，合用增加肌病風險。

    依據(jù)上述總結已知的危險因素包括：
    ①老年及女性患者；
    ②系統(tǒng)疾病，如甲狀腺功能減低、糖尿病、慢性肝腎功能不全；
    ③特殊人群，如既往降脂治療有肌痛癥狀史或肌痛家族史、曾有CK升高史等；
    ④特殊狀態(tài)，如嚴重感染、圍術期、創(chuàng)傷、強體力勞動等；
    ⑤特殊藥物的合用（影響CYP代謝藥物及皮質激素）；
    ⑥高劑量他汀或與其他降脂藥物聯(lián)合治療（尤其是吉非貝齊）。

    2.3　高危患者的繼續(xù)降脂治療

    對于所有使用他汀類藥物后有肌肉癥狀的患者，均應該評估其嚴重程度和檢測CK 水平。臨床醫(yī)師還需要除外強體力勞動、甲狀腺功能減低、酗酒等可能引起肌痛的其他原因。若患者CK 升高大于10 倍ULN需要警惕橫紋肌溶解可能，應停用他汀類藥物；若CK 正?；蜉p度升高（小于5 倍ULN），則視臨床耐受情況以決定是否停藥；CK 正常也不能完全除外肌病。

    出現(xiàn)過肌病的患者可根據(jù)以下的方法進行選擇，繼續(xù)降脂治療。
    ①減少藥物劑量：大劑量他汀類藥物強化降脂治療過程中若出現(xiàn)肌病，可適當減少藥物用量，嚴密觀察癥狀及CK變化。近期一項研究，針對35例因肌病或肝酶升高而對他汀不耐受的患者，使用小劑量辛伐他?。?.5 mg/d）并在可耐受情況下逐漸上調藥物劑量進行治療，結果顯示LDL-C降低25.9%，且其中57%的患者可耐受。
    ②更改他汀藥物種類：應盡量選擇誘發(fā)肌病可能性相對小的他汀類藥物。PRIMO研究顯示，在多種他汀類藥物中，氟伐他汀治療后相關肌肉癥狀發(fā)生率最低，且在FDA監(jiān)測藥物不良反應的資料中無致死性橫紋肌溶解的病例報道。其余可考慮非經(jīng)由CYP3A4代謝的他汀類藥物，如瑞舒伐他?。ń?jīng)由CYP2C9代謝），藥物間相互作用較少，較小劑量即可產生較強的降脂作用，理論上更適合于接受多種藥物治療的患者。
    ③間斷給藥：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀因為具有半衰期較長（分別為19 h和14 h）的特點，因此為他汀類藥物間斷用藥治療提供可能。
    ④藥物聯(lián)合治療：在他汀類藥物基礎上加用依折麥布（ezetimibe）或緩釋型煙酸，不僅能達到全面調脂的目標，還能減少單獨使用他汀類藥物的劑量，減少肌病的發(fā)生。
    ⑤輔酶Q10的應用：有研究顯示，補充輔酶Q10治療可改善肌病的癥狀，但是因相關臨床研究較少且對于其使用效果仍有爭議，故美國國家脂質協(xié)會（NLA）尚未認可輔酶Q10的治療。

    當患者對多種類、多劑量的他汀均無法耐受時可考慮非他汀類降脂藥，包括使用依折麥布或考來維侖（colesevelam）。圖1總結了目前具有臨床證據(jù)支持的他汀相關肌病的監(jiān)測及治療方法?？偟膩碚f，現(xiàn)有的資料都是建立在小樣本臨床研究或回顧性研究基礎上，仍缺乏足夠的證據(jù)來確定最好的治療方式。此外，迄今也尚無他汀致肌病患者繼續(xù)降脂治療的心血管事件結果研究。
 

圖1 他汀相關性肌病的監(jiān)測及治療方法
                  注：CK，肌酸激酶；ULN，正常值上限；Cr，肌酐

    此例患者他汀相關性肌病診斷明確。其在急性心肌梗死穩(wěn)定后出現(xiàn)肌肉癥狀和肌酶反復，臨床上值得我們注意。因為有大量患者接受他汀治療，而目前尚無確切預測肌病發(fā)生的指標，臨床醫(yī)師不可忽視對他汀相關性肌病的防止。早期發(fā)現(xiàn)并且有選擇性、合理、謹慎地運用他汀類藥物，將會大大減少發(fā)生嚴重臨床肌病的可能。（賴晉智，謝洪智，方全 北京協(xié)和醫(yī)院 心內科）

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