結(jié)直腸癌是美國癌癥患者的第二大死因，是歐洲癌癥患者的第三大死因。深入了解結(jié)直腸癌發(fā)病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，將有助于我們掌握腫瘤的臨床進(jìn)展行為和藥物響應(yīng)性。西班牙的 Puerta 教授以綜述形式介紹了結(jié)直腸癌診斷和預(yù)后相關(guān)的遺傳學(xué)標(biāo)志物，文章于 2015 年 8 月 3 日在線發(fā)表在 Pharmacogenomics 上。

    下面本文將主要從基因組不穩(wěn)定性（微衛(wèi)星和染色體不穩(wěn)定性）、CpG 島甲基化表型、微小核糖核酸（microRNA）、組蛋白修飾、蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物、基因突變（RAS、BRAF、PI3K、TP53、PTEN）和多態(tài)性（APC、CTNNB1、DCC）等方面介紹結(jié)直腸癌的遺傳學(xué)變化。

    結(jié)直腸癌的 TNM 分級系統(tǒng)

    1.原發(fā)性腫瘤（T）

    Tx 原發(fā)性腫瘤無法評估

    T0 沒有證據(jù)表明原發(fā)性腫瘤

    Tis 原位癌： 腫瘤在上皮內(nèi)或侵入固有層

    T1 腫瘤浸潤黏膜下層

    T2 腫瘤浸潤肌層固有層

    T3 腫瘤透過固有肌層侵入結(jié)腸或直腸周圍的組織

    T4a 腫瘤穿透內(nèi)臟腹膜表面

    T4b 腫瘤直接浸潤或附著其他器官或結(jié)構(gòu)

    2.局部淋巴結(jié)（N）

    Nx 局部淋巴結(jié)無法評估

    N0 無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

    N1 存在 1-3 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

    N1a 存在 1 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

    N1b 存在 2-3 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

    N1c 腫瘤在漿膜下層、腸系膜或非腹膜、結(jié)腸周圍或直腸周圍組織種植轉(zhuǎn)移，且無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

    N2 存在 ≥ 4 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

    N2a 存在 4-6 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

    N2b 存在 ≥ 7 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

    3.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）

    M0 沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

    M1 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

    M1a 轉(zhuǎn)移僅限于一個(gè)器官或位點(diǎn)（例如肝臟、肺臟、卵巢、非局部淋巴結(jié)）

    M1b 轉(zhuǎn)移多于一個(gè)器官 / 位點(diǎn)或到腹膜

    結(jié)直腸癌的分子生物標(biāo)志物

    1.基因組不穩(wěn)定性

    （1）接近 12-17% 的散發(fā)性結(jié)直腸癌病例存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。目前，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 - 高（MSI-H）已成為一個(gè)很好的結(jié)直腸癌患者總生存期預(yù)后指標(biāo)。

    （2）結(jié)直腸癌患者的染色體畸變發(fā)生頻率為 50-85%。染色體不穩(wěn)定性（CIN+）通常與結(jié)直腸癌患者的總生存期、無進(jìn)展生存（PFS）縮短以及 5- 氟尿嘧啶治療后的不良預(yù)后相關(guān)。

    2.CpG 島甲基化表型

    接近 29.6% 的結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)為 CpG 島甲基化表型 - 高（CIMP-H）。然而，CpG 島甲基化表型對結(jié)直腸癌患者的預(yù)后價(jià)值仍在研究中。

    3.microRNAs

    特異性 microRNAs 上調(diào)或下調(diào)主要與結(jié)直腸癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期、轉(zhuǎn)移、局部浸潤、腫瘤體積、分期、治療結(jié)果、復(fù)發(fā)和耐藥性相關(guān)。

    4.組蛋白修飾

    組蛋白修飾是一個(gè)很好的早期結(jié)直腸癌預(yù)后指標(biāo)。

    5.基因突變

    （1）APC 基因 p.D1822V 突變體含有 VV 純合子提示結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。

    （2）根據(jù) APC（rs565453 y rs1816769）和 CTNNB1（rs229303）基因多態(tài)性，可以對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行死亡風(fēng)險(xiǎn)分層。

    （3）APC 基因 p.I1307K 突變體是德系猶太人結(jié)直腸癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素。

    （4）DCC 基因 rs174 G-allele 突變體基因多態(tài)性是結(jié)直腸癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素。

    （5）18q 染色體上的基因缺失（例如 SMAD4 和 DNAM-1）與結(jié)直腸癌患者的生存期縮短相關(guān)。

    （6）TPX2（20q11）和 AURKA（20q13.2）蛋白質(zhì)水平上調(diào)可以促使結(jié)直腸癌患者的 20q 擴(kuò)增。

    （7）TP53 基因的 p.R72P 多態(tài)性（C-allele）與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。

    （8）KRAS 基因（p.G12D、p.G12V 和 p.G13D）突變是結(jié)直腸癌最常見的突變，它與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后不良、生存期縮短、短期復(fù)發(fā)和抗 EGFR 藥物耐藥相關(guān)。

    （9）約 12% 結(jié)直腸癌存在 BRAF 突變，該突變與結(jié)直腸癌患者的總生存期縮短，以及 KRAS 野生型結(jié)直腸癌患者抗 EGFR 藥物治療后的無進(jìn)展生存期縮短相關(guān)。

    （10）PI3K 基因外顯子 20 突變與結(jié)直腸癌患者的藥物不響應(yīng)、無進(jìn)展生存期和總生存期縮短相關(guān)。

    （11）22% 的結(jié)直腸癌患者存在 PTEN 基因缺失，該基因缺失與 EGFR 抑制劑不響應(yīng)和患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。

    6.蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物

    蛋白質(zhì)分子學(xué)標(biāo)志物的臨床應(yīng)用主要包括：早期診斷（hnRNP A1、kininogen-1、adipophilin、Apo AI 和 C9、OLFM4）、預(yù)后（SM3、desmin、surviving 和 hTERT、NM23）、潛在的治療靶點(diǎn)（EB1）。