7月15、16日，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（LancetOncol）連續(xù)在線發(fā)表了兩項(xiàng)關(guān)于直腸癌新輔助治療的研究，分別觀察在新輔助放化療與手術(shù)的間期增加mFOL**6方案化療以及在術(shù)前放化療中加入奧沙利鉑增敏的療效。一時(shí)間，直腸癌新輔助治療策略再次引起熱議。本報(bào)特邀中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院金晶、中山大學(xué)腫瘤防止中心陳功對此話題展開深度點(diǎn)評，從不同角度探討直腸癌新輔助治療策略的發(fā)展現(xiàn)狀與未來方向。

    2004年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEnglJMed）的德國AIO-94研究奠定了目前直腸癌新輔助治療同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)，至今已十余年。這種治療模式將直腸癌的局部復(fù)發(fā)率降低至4%左右，但是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例仍有20%——30%，如何減少這些患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是近年研究的重點(diǎn)。

    奧沙利鉑增敏方式的加入

    基于其在晚期結(jié)直腸癌中的療效及其在結(jié)腸癌輔助化療中的效果，奧沙利鉑首先被廣泛研究。從2003年開始先后進(jìn)行的5大研究均在直腸癌新輔助治療中整合了奧沙利鉑增敏的用法，分別是法國ACCORD-12研究（N=598）、美國NSABPR-04研究（N=1156）、意大利STAR-01研究（N=747）、歐洲PETTAC-6研究（N=1094）以及德國CAO/ARO/AIO-04研究（N=1274）。這幾項(xiàng)研究有類似的研究設(shè)計(jì)，都是在標(biāo)準(zhǔn)5-氟尿嘧啶（5-FU）/卡培他濱的基礎(chǔ)上增加每周使用奧沙利鉑，作為共同增敏的藥物。從短期療效看，只有CAO/ARO/AIO-04研究獲得了病理完全緩解（pCR）率的提高（13%對17%），另外4項(xiàng)研究則均顯示這種方式加入奧沙利鉑只增加了毒性而并未提高療效。因此，歐美專家認(rèn)為沒有必要再進(jìn)行增敏方式的研究。

    奧沙利鉑全量加入

    關(guān)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率居高不下，一個(gè)很重要的原因是，按照目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，局部進(jìn)展期直腸癌患者在同步放化療5周、休息6——8周后接受手術(shù)，術(shù)后4周左右才開始輔助化療，因此患者接受全身治療的時(shí)間將在診斷4——5個(gè)月后，而在這4——5個(gè)月間微轉(zhuǎn)移的病灶已經(jīng)形成。另外，約有20%的患者由于術(shù)前治療毒性、手術(shù)并發(fā)癥或手術(shù)恢復(fù)不良等原因沒有接受輔助化療。

    基于此，目前將全身化療前移到新輔助化療的研究也越來越多，其主要包括以下3種模式：①在放化療前加全量的全身化療；②在放化療至手術(shù)的間期加全量的化療；③在放療期間同時(shí)加上全量的全身化療。

    西班牙學(xué)者率先進(jìn)行了第一種模式的探索，一項(xiàng)Ⅱ期SpanishGCR-3研究將標(biāo)準(zhǔn)治療卡培他濱聯(lián)合放療后行全直腸系膜切除（TME）及術(shù)后輔助化療，與4個(gè)療程CAPOX方案（卡培他濱、奧沙利鉑）誘導(dǎo)后再行同步放化療及TME手術(shù)這一方案進(jìn)行了比較。遺憾的是，這項(xiàng)研究的結(jié)果是陰性的，兩組pCR率分別為13%、14%，5年無疾病生存（DFS）率分別為62.1%、64.3%，5年總生存（OS）率分別為77.9%、74.7%。2014年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上也報(bào)道了一項(xiàng)單臂、小樣本研究，8個(gè)療程FOL**方案（奧沙利鉑、5-FU、四氫葉酸）誘導(dǎo)后再進(jìn)行同步放化療以及TME手術(shù)，獲得了33%的pCR率。

    最近發(fā)表于LancetOncol的研究是對第二種模式的嘗試。這項(xiàng)Ⅱ期研究分為4組，在新輔助放化療結(jié)束至根治性TME手術(shù)的間期內(nèi)分別加入0、2、4、6個(gè)療程的mFOL**6方案新輔助化療，結(jié)果顯示對應(yīng)的pCR率分別為18%、25%、30%、38%，獲得pCR的患者隨著間期新輔助化療療程數(shù)的增加而增加，且新輔助化療的增加并未提高手術(shù)的難度和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，確定了在新輔助放化療后增加新輔助化療的可行性。

    筆者所參與的FOWARC研究的B組即是對第三種模式的探討。研究發(fā)現(xiàn)，5個(gè)療程FOL**方案同步放療組與5-FU單藥化療聯(lián)合放療組相比，pCR率顯著提高（28%對14%），這種治療模式雖然增加了毒性，但并沒有降低依從性，是一種可行的治療模式。

    其他藥物的加入

    除奧沙利鉑以外，許多其他藥物的整合也在探索中。EXPERT-C研究比較了4個(gè)療程CAPOX誘導(dǎo)后同步放化療加或不加西妥昔單抗，結(jié)果顯示加用西妥昔單抗并不能提高pCR率；另外一項(xiàng)S0713研究則在每周CAPOX的基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗，并延續(xù)到放化療期間，強(qiáng)度降低為每3周使用，其pCR率為25%。這兩項(xiàng)研究均未顯示出西妥昔單抗在新輔助治療或同步放化療中的作用，這與頭頸部腫瘤研究中觀察到的西妥昔單抗能增加放療敏感性的結(jié)果不同，其中的機(jī)制值得研究。

    E3204研究探索了貝伐珠單抗聯(lián)合CAPOX同步放療的效果，盡管pCR率沒有提高，但獲得了非常好的長期結(jié)果――5年DFS率為80%，OS率為81%。抗血管生成的另一藥物阿帕西普也有類似研究在進(jìn)行中。此外，伊立替康、聚ADP核糖聚合酶（PARP）-1/2抑制劑、替莫唑胺、熱休克蛋白（HSP）90抑制劑等也有零星報(bào)道。

    單純化療的可行性

    荷蘭的研究顯示，在TME基礎(chǔ)上增加局部放療只能提高局部控制率，并不能增加OS率；加或不加放療，其局部復(fù)發(fā)率的下降絕對值約10%對5%，而這5%局部復(fù)發(fā)率降低的代價(jià)是術(shù)后腸道功能障礙發(fā)生率從30%增至60%，且隨著時(shí)間推移不僅不能緩解反而有加重的趨勢。

    不少研究顯示，全身化療對直腸癌原發(fā)灶的控制有效，這提示有些化療敏感的患者可能不需要進(jìn)行放療。筆者參與的FOWARC研究C組就進(jìn)行了這樣的探索，單純4——6個(gè)療程FOL**化療后，退縮不理想或術(shù)后有環(huán)周切緣（CRM）陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超過4枚以上的患者才接受放療，最終在165例患者中僅有8例患者接受放療。C組患者獲得了6.1%的pCR率，顯著降期率達(dá)到35.8%，提示至少這些患者不接受放療也可能為外科手術(shù)創(chuàng)造一個(gè)很好的切除平面，當(dāng)然長期局部復(fù)發(fā)的情況如何還有待隨訪。關(guān)于單純化療更大型的研究是美國中北部癌癥治療協(xié)作組（NCCTG）設(shè)計(jì)的PROSPECT研究，該研究將納入1060例患者。這兩項(xiàng)研究的結(jié)果或有望改變目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，值得期待。