術(shù)前放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)（TME）已成為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。采用術(shù)前放化療聯(lián)合TME可降低局部進(jìn)展期直腸癌的局部復(fù)發(fā)率，然而，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)35%。此外，盡管病理完全緩解（pCR）率還沒(méi)有被接受為直腸癌Ⅲ期研究的首要觀察終點(diǎn)，但是接受新輔助治療后達(dá)到pCR的患者預(yù)后較好，5年總生存（OS）率高達(dá)87.6%。如何進(jìn)一步提高pCR率、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率成為直腸癌研究的熱點(diǎn)。

    加強(qiáng)同步化療的強(qiáng)度

    目前，國(guó)際上已有5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（CAO/ARO/AIO-04、STAR-01、NSAPBR-04、ACCORD12/0405-Prodige2、PETACC-6）將5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑同步放化療與單藥5-FU或卡培他濱同步放化療進(jìn)行對(duì)比。僅CAO/ARO/AIO-04研究結(jié)果顯示，聯(lián)合奧沙利鉑可提高術(shù)后pCR率和3年無(wú)疾病生存（DFS）率。但本特？格利米爾斯（BengtGlimelius）指出，CAO/ARO/AIO-04研究治療前分期檢查未將直腸磁共振成像（MRI）納入必查項(xiàng)目，且納入患者中歐洲指南規(guī)定的“局部晚期直腸癌”[歐洲指南定義為cT4，亦無(wú)直腸系膜（MRF）受侵]不到10%，這均會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。其次，CAO/ARO/AIO-04研究的對(duì)照組采用梅奧診所（MayoClinic）的氟尿嘧啶（FU）用法，而研究組采用FU持續(xù)靜脈滴注，兩者用法不同，對(duì)兩組不良反應(yīng)和療效的評(píng)估均有“模糊”作用。另外，奧沙利鉑在研究組不光用于術(shù)前同步放化療，還用于術(shù)后輔助性化療，研究組和對(duì)照組完成足量輔助化療的比例類似（82%對(duì)84%），3年DFS率較對(duì)照組提高了4.7%，奧沙利鉑作用于術(shù)前同步放化療、術(shù)后化療或者兩者皆有，導(dǎo)致其原因不能區(qū)分。但是這項(xiàng)研究中，無(wú)論研究組還是對(duì)照組，方案的執(zhí)行、銜接、記錄等均非常嚴(yán)格，其結(jié)果是可信的。

    目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南建議Ⅱ/Ⅲ期直腸癌同步放化療的藥物為卡培他濱或5-FU，但是CAO/ARO/AIO-04研究對(duì)直腸癌術(shù)后奧沙利鉑+FU類藥物用于術(shù)后輔助化療可能提供了更明確的證據(jù)。

    來(lái)自中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院的FORWARC研究將Ⅱ——Ⅲ期直腸癌患者隨機(jī)分組，分別予以5-FU單藥化療聯(lián)合放療（A組）、mFOL**6（奧沙利鉑、5-FU、四氫葉酸）化療聯(lián)合放療（B組）及單純mFOL**6化療（C組）。初步結(jié)果顯示，三組pCR率依次為14.3%、28.0%、6.1%，A、B兩組術(shù)后并發(fā)癥（吻合口瘺和切口感染）均高于C組。需要指出的是，該研究未采用國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療方案，而是全身化療與單純局部放療的簡(jiǎn)單疊加，所得到的預(yù)后結(jié)果和不良反應(yīng)與其他研究不可比；另外，該研究隨訪期尚短，pCR結(jié)果不能代表最終的無(wú)瘤生存期。該研究對(duì)局部晚期直腸癌術(shù)前放化療模式以及化療方案進(jìn)行了探討，我們期待最終的療效分析結(jié)果。

    優(yōu)化術(shù)前放、化療的治療強(qiáng)度和順序

    多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和一項(xiàng)薈萃分析提示，術(shù)前放化療及術(shù)后輔助化療并不能進(jìn)一步提高生存，可能的原因是術(shù)后化療依從性欠佳，接受足量化療的比例不足50%。將術(shù)后化療提前至手術(shù)以前即新輔助化療（或鞏固化療）或可彌補(bǔ)上述缺點(diǎn)。術(shù)前放化療包括“術(shù)前同步放化療+新輔助化療”和“新輔助化療+術(shù)前同步放化療”兩個(gè)方面。格林？瓊斯（GlynneJones）等對(duì)直腸癌新輔助化療的系統(tǒng)綜述顯示，新輔助化療+術(shù)前同步放化療并不能提高pCR率、R0切除率和DFS，而新輔助同步放化療+新輔助化療有望取得突破。

    研究表明，局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前放化療后pCR率與放化療結(jié)束后距離手術(shù)的時(shí)間有關(guān)，延長(zhǎng)術(shù)前放化療至手術(shù)的時(shí)間可達(dá)到更高的pCR率。在術(shù)前放化療后等待手術(shù)期間行系統(tǒng)化療可能在提高pCR率的同時(shí)，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

    發(fā)表在《柳葉刀？腫瘤學(xué)》（LancetOncol）的這項(xiàng)在新輔助放化療和手術(shù)間期增加mFOL**6化療的研究立意是：把術(shù)后化療提早至術(shù)前，以加強(qiáng)術(shù)前放化療的強(qiáng)度，延長(zhǎng)術(shù)前同步放化療與手術(shù)的間隔，以提高pCR率。該研究設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)前同步放化療為對(duì)照組（組1），研究2——4組在術(shù)前同步放化療與手術(shù)之間分別加入2、4、6周期mFOL**6新輔助化療。結(jié)果顯示，4組pCR率分別為18%、25%、30%、38%；聯(lián)合新輔助化療，延長(zhǎng)放療至手術(shù)時(shí)間，盡管增加盆腔纖維化，但并未對(duì)手術(shù)難度及術(shù)后3——4級(jí)并發(fā)癥產(chǎn)生影響。該研究是一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)對(duì)照的隊(duì)列研究，研究組呈現(xiàn)pCR率增高的趨勢(shì)，是否表明可以隨之提高DFS率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，尚須長(zhǎng)時(shí)間隨診及更多前瞻性隨機(jī)分組研究的證實(shí)。另外，隨著術(shù)前放化療強(qiáng)度增加、pCR比例增加，是否表明部分人群可以采用“等待觀察（waitandwatch）”策略，免于大范圍手術(shù)和器官切除，也是今后需要研究的方向。

    短程放療與新輔助化療的聯(lián)合也是優(yōu)化直腸癌術(shù)前放化療的一個(gè)方面。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院目前正牽頭一項(xiàng)多中心、前瞻性非劣性隨機(jī)對(duì)照研究，比較5Gy×5次序貫新輔助化療+TME與常規(guī)的長(zhǎng)程同步放化療（單藥卡培他濱）+TME+術(shù)后化療，若近、遠(yuǎn)期療效不劣于長(zhǎng)程術(shù)前同步放化療，由于短程放療的使用提高了放療效率，將會(huì)緩解我國(guó)醫(yī)療資源較缺乏的狀況。