6月27日-28日，由中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社、中國女醫(yī)師協(xié)會和北京大學腫瘤醫(yī)院共同主辦的第3屆復發(fā)轉移乳腺癌的管理和綜合治療進展學習班暨第3屆陽光長城腫瘤學術會議暨第5屆中國女醫(yī)師協(xié)會臨床腫瘤學專業(yè)委員會學術年會在北京舉行。本屆大會的宗旨是推廣和學習中國進展期乳腺癌共識指南（C** 2015），會議邀請了國內(nèi)外在乳腺癌領域卓有成就的專家和學者，交流國內(nèi)外最新進展，結合中國國情進一步完善進展期乳腺癌的治療規(guī)范與共識。

    27日上午的開幕環(huán)節(jié)由大會執(zhí)行主席李惠平教授和Hope S. Rugo教授共同主持，北京大學常務副校長柯楊教授在致辭中指出，進展期乳腺癌的診療是臨床工作的重點和難點，期待本次會議能進一步推動進展期乳腺癌治療共識指南在國內(nèi)臨床實踐中的應用。

    學術報告在化療專場、內(nèi)分泌專場和靶向治療專場中陸續(xù)進行，主要內(nèi)容如下：

    李惠平教授（北京大學腫瘤醫(yī)院）：C** 2015的學習和推廣乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年升高，其中6%--7%的患者初診即為進展期乳腺癌。目前進展期乳腺癌患者的中位生存時間僅為2-4年，而且進展期乳腺癌缺乏系統(tǒng)、全面的國際級別的診治指南及共識。針對于此，2011年11月，第一版晚期乳腺癌國際共識指南正式發(fā)表，2013年中國專家組發(fā)表《首屆中國進展期乳腺癌共識指南（草案）》。

    指南概括了進展期乳腺癌診療的一般原則，即鼓勵患者參與治療決策、綜合多學科專家團隊的診療意見，從而最終制定合理的個性化的治療方案。此外，指南還對進展期乳腺癌內(nèi)分泌耐藥和曲妥珠單抗耐藥進行了定義，總結了進展期乳腺癌的相關急癥，以及如何對進展期乳腺癌施行檢查與療效評估。

    HER2陽性進展期乳腺癌和HR陽性進展期乳腺癌的治療方案選擇上有許多要注意的問題，前者目前國內(nèi)一線治療方案仍是化療聯(lián)合曲妥珠單抗，而后者對內(nèi)分泌治療敏感，故推薦選擇內(nèi)分泌治療。

    邵志敏教授（復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院）：精準醫(yī)學在乳腺腫瘤研究中的應用

    精準醫(yī)學旨在根據(jù)患者個體基因、環(huán)境和生活方式的特異性制定個性化的精準診斷、精準治療和精準預防方案，是具有顛覆性的醫(yī)學新模式。乳腺癌異質性特別強，基因組、轉錄組、蛋白質和表觀遺傳組等相關研究也得到廣泛的應用，根據(jù)其基因表達情況分為腔面型、HER2陽性型和三陰性乳腺癌。

    腔面型乳腺癌激素受體高表達，內(nèi)分泌治療為主要手段，而內(nèi)分泌耐藥患者進一步的分子檢測研究發(fā)現(xiàn)ESR1突變是重要原因之一，因此氟維司群及新的抗雌激素藥物具有更好的治療價值。

    HER2陽性乳腺癌抗HER2治療具有重要價值，抗HER2靶向治療主要使用曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗和TDM1等藥物，約50%的患者對這些藥物存在原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，而基因組學發(fā)現(xiàn)K753E突變可導致HER2+乳腺癌對于曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥。

    三陰性乳腺癌經(jīng)基因組學分類發(fā)現(xiàn)是多種異質性疾病，而BRCA1/2突變率明顯高于其他乳腺癌。

    我本人所在的中心在這方面也做了一些研究，TEKT4突變提示接受紫杉化療患者較差的預后，TEKT4突變型三陰性乳腺癌可能對微管解聚劑（如長春瑞濱）敏感，目前正在進行RTK/PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的高通量功能篩選平臺的建立，希望能發(fā)現(xiàn)針對化療藥物以及PAM抑制劑敏感/耐受的突變譜系。相信未來精準醫(yī)學將會使乳腺癌臨床試驗的設計、診療計劃的實施將更有針對性。

    宋爾衛(wèi)教授（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院）：乳腺癌內(nèi)分泌治療耐受機制轉化研究

    超過70%的乳腺癌患者為雌激素受體（ER）陽性。ER信號通路是細胞增殖及生存的關鍵因素，因此針對ER的靶向抑制藥物具有重要的腫瘤抑制作用。既往臨床研究證實，內(nèi)分泌輔助治療對于降低乳腺癌患者復發(fā)風險具有重要作用。自1937最早開發(fā)的ER靶向藥物乙烯雌酚開始，相關新藥不斷涌現(xiàn)。然而約有1/3的接受雌激素受體靶向藥物（如三苯氧胺、芳香化酶抑制劑以及氟維司群等）的患者會產(chǎn)生耐藥。

    耐藥產(chǎn)生的機制主要包括三個方面：1. ER受體及其共調節(jié)因子的突變；2. ER調控的相關旁路異常激活；3. 腫瘤細胞內(nèi)的生存及凋亡基因表達失衡。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥的患者ERα表達缺失率為15-20%,且部分截斷突變的ERα蛋白也導致內(nèi)分泌耐藥。

    此外2103年發(fā)表在J ClinOncol雜志上的一項研究證實異常表觀遺傳學調控導致ERα表達沉默也是導引發(fā)現(xiàn)耐藥的原因。在異常激活的旁路引發(fā)的內(nèi)分泌耐藥中，多見于生長因子受體通路、PIK3/AKT/mTOR通路以及細胞周期蛋白相關通路的紊亂。

    研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用HER2靶向藥物赫賽汀阻斷生長因子受體通路可逆轉內(nèi)分泌耐藥；ER突變的患者中，其PIK3CA及PTEN基因突變的頻率相比三陰性患者顯著增高；NCT00721409臨床研究發(fā)現(xiàn)（CDK6抑制劑）palbociclib聯(lián)合來曲唑可顯著延長ER陽性患者的無進展期。

    在接受他莫昔芬患者中，細胞周期因子E2F7的表達水平可作為***的預后因子，這預示著周期相關通路也是ER受體的一個重要旁路；另一項研究發(fā)現(xiàn)miRNA-15a/16可通過抑制細胞凋亡基因Bcl-2的表達，使乳腺癌細胞發(fā)生死亡逃逸，從而引起內(nèi)分泌治療耐藥。

    內(nèi)分泌耐藥的機制十分復雜，針對更多靶點的新藥（如CDK、PI3K及HDAC的抑制劑）研發(fā)顯得十分必要。相關藥敏性預測靶點的發(fā)掘也應得到重視，從而為提高患者內(nèi)分泌治療獲益提供更多參考依據(jù)以及干預手段。

    激素受體陽性進展乳腺癌內(nèi)分泌耐藥逆轉及靶向聯(lián)合治療美國加洲大學San Francisco分校（UCSF）Helen Diller腫瘤中心乳腺內(nèi)科主任Hope S.Rugo教授就如何減少及逆轉ER陽性晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌耐藥問題的研究現(xiàn)狀進行了分享。關于內(nèi)分泌耐藥機制，Rugo教授分別從ERa受體丟失和PI3K/AKT/mTOR、cyclin、生長因子受體通路等信號轉導及基因修飾方面，結合正在進行中的新藥上市前臨床研究結果進行了闡述，如恩替諾特、Buparlisib（BKM120）、Palbociclib（PD-0332991）、Ribococlib（LEE011）、Abemaciclib（LY2835291）、Lucitanib等，多數(shù)新型藥物尚處于I-II期臨床前研究，部分已進入III期臨床研究，關于目前已步入臨床實踐用藥的依維莫司療效及毒副反應方面也有新的進展，有BOLERO-2研究結果更新，更有新的臨床實驗在啟動。

    307醫(yī)院王濤教授則介紹了三苯氧胺、芳香化酶抑制劑及氟維司群等內(nèi)分泌藥物在進展期乳腺癌各個階段的應用，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向藥物（mTOR抑制劑、CDK4/6抑制劑）的應用。

    北京大學腫瘤醫(yī)院的邵彬醫(yī)生對于mTOR、CDK4/6、PI3K抑制劑在進展期乳腺的內(nèi)分泌治療中的應用進行了分享，指出PI3K/AKT/mTOR通路及CDK4/6相關的細胞周期相關通路在內(nèi)分泌治療中具有重要價值，在內(nèi)分泌治療聯(lián)合這些靶點的聯(lián)合治療的臨床試驗中顯示出很好的臨床療效，但對于其聯(lián)合治療的時機及療效預測尚需要進一步的實驗證明。

    HER2陽性進展乳腺癌的全程管理

    Her2陽性進展乳腺癌管理方面，Rugo教授介紹了Cleopatra、EMILIA、JO22997等多個重要臨床試驗，闡述了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1的作用機制及在Her2陽性轉移性乳腺癌治療中的地位，并簡單歸納了常見的毒副反應，實驗組在該類試驗中均得到了延長的PFS及OS,伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移患者亦得到臨床獲益。并總結了2014/2015治療Her2陽性**的公認方式，認為一線治療方案為紫衫類化療藥物+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，二線治療藥物為T-DM1,后續(xù)線數(shù)治療方案可以是卡培他濱或長春瑞濱或其他化療藥物聯(lián)合1-2個抗Her-2靶向藥物，期間可以增加內(nèi)分泌治療作為維持治療方式。此外，還介紹了幾個最新的藥物研制進展，包含CD16A、MGAH22、ONT-380的作用機制及相關正在進行的臨床試驗。

    新加坡的黃醒榮教授總結了目前一線、二線、三線及以上抗Her-2治療的選擇及推薦。


    H0648g 和M77001兩項研究顯示的OS的延長確立了曲妥珠單抗在HER2+mBC中的基石地位。CLEOPATRA研究在一線多西他賽+曲妥珠單抗基礎上加入帕妥珠單抗，OS延長達15.7 月之久，使得這一方案毋庸置疑的成為HER2+mBC的一線治療的另一推薦。

    EGF100151研究對比了既往應用過赫賽汀的mBC中在應用卡培他濱的基礎上聯(lián)合拉帕替尼，看到了PFS的獲益（8.4月vs 4.4月），OS并無獲益。這也使得拉帕替尼+希羅達成為二線抗Her-2治療的一種選擇。

    EMILIA 是一項關于赫賽汀治療進展后二線應用TD-M1對比拉帕替尼/希羅達的研究，結果顯示前者較后者中位OS延長5.8個月（30.9 vs 25.1月），并有良好的安全性，確立了TD-M1在二線抗HER-2治療中的首選地位。同時關于依維莫司逆轉赫賽汀耐藥的兩項研究。

    BOLERO-1研究對比了曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇±依維莫司在輔助或新輔助治療時應用過赫賽汀的患者中療效，PFS無差異，在HR陰性的亞組中雖有7個月的PFS差異，但無統(tǒng)計學差異。提示依維莫司未能有效逆轉赫賽汀耐藥。BOLERO-3 研究應用曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱±依維莫司做療效對比，雖得出了有統(tǒng)計學意義的PFS的獲益，但獲益只有1.22月（7.0 月VS 5.78月）。

    此外，他提到HER2信號傳導可能會抑制ER的表達，而抗HER-2治療則可能會激活ER的表達。HR+/HER2+腫瘤可能會對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生內(nèi)源性耐藥。一項隨機雙盲對照的多中心研究顯示，拉帕替尼+來曲唑對比來曲唑在一線治療HR+/HER2+的mBC中，PFS有1.1月的延長，有統(tǒng)計學意義，也可作為適合使用內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后mBC的選擇。

    進展期乳腺癌化療中的關鍵問題探討

    來自**大學醫(yī)學院的盧彥伸教授在本次會議上分享了三陰性乳腺癌的最新研究進展。異質性是三陰性乳腺的重要特點，通過基因檢測技術，三陰性乳腺癌根據(jù)基因表達的差異，可以進一步細化，并可以根據(jù)各種亞型的特點，實現(xiàn)個體化治療。存在BRCA1/2突變的三陰性乳腺對含鉑類藥物的化療方案敏感，盧教授通過數(shù)據(jù)分析，闡述了鉑類藥物在BRCA1/2突變?nèi)橄侔┬螺o助治療及轉移性乳腺癌解救治療中的重要地位。并且提出抑制血管生成藥物，如貝伐珠單抗等也是三陰性乳腺癌治療的希望。


    進展期乳腺癌的化療的專題中，北京大學腫瘤醫(yī)院宋國紅教授晚期乳腺癌化療的演變歷程進行了專題分享，對于ER/PR陰性或ER/PR陽性但伴有癥狀的內(nèi)臟轉移，疾病進展迅速的可首選化療，化療可選擇的藥物由蒽環(huán)到紫杉類藥物到吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱等，還有鉑類，可選擇的方案也包括單藥方案與兩藥聯(lián)合方案。那么Meta分析顯示聯(lián)合方案與單藥相比明顯提高緩解率、無進展生存期、總生存期。而聯(lián)合方案與單藥序貫治療相比，除緩解率升高外，無進展生存期、總生存期均無顯著差異，但副反應明顯增加?；谏鲜鯩eta分析數(shù)據(jù)，我們在臨床中對于那些需要選擇化療的晚期患者是選擇單藥還是聯(lián)合呢？

    我們建議如果患者有廣泛轉移、有癥狀，需要快速控制病情、腫瘤進展迅速、耐受性較好，優(yōu)先選擇聯(lián)合化療；如果患者無重要臟器轉移、無臨床癥狀、轉移部位少、年齡大則優(yōu)先考慮單藥化療。至于化療藥物的選擇，如果既往未應用過蒽環(huán)類可首選蒽環(huán)類；既往應用過蒽環(huán)類首選紫杉類；蒽環(huán)紫衫皆治療失敗的可選擇健擇、長春瑞濱、卡培他濱、鉑類等。激素受體陰性的患者這些年來獲得的進步并不如受體陽性的顯著，因此促進了更多新型化療藥物的出現(xiàn)，如白蛋白結合紫杉醇、艾日布林等，在臨床都獲得了較好的療效，另外還有一些新藥正在臨床研究過程中。對于生物標記物對化療的預測作用是我們最希望得到的，但至目前為止僅BRCA突變顯示出對鉑類、PARP抑制劑有一定的預測作用。

    來自香港的周永昌教授為我們帶來了乳腺癌骨轉移和內(nèi)臟轉移治療原則的專題報告。周教授首先向我們介紹了目前在臨床試驗中的骨靶向治療藥物，一項I/II期的臨床試驗已經(jīng)顯示出達沙替尼（SRC抑制劑）在治療骨轉移上的優(yōu)勢。而**SG-18研究則顯示出地諾單抗（核因子κB配體的抗受體激活劑（RANKL））能夠通過安全的降低骨折風險、改善骨骼健康讓HR+的絕經(jīng)后乳腺癌患者獲益，可顯著推遲首次臨床骨折（HR 0.50,P <0.0001）。周教授認為，由于乳腺癌在突變上存在多樣性，靶向治療應根據(jù)這些突變的不同進行選擇。不但要包括單一基因的分子分析，如BRCA1/2、AKT1、 ERBB2 突變、PI3KCA等，還應以通路的激活（多基因）的方式來分析，以幫助我們選擇藥物，預測藥物療效。

    進展期乳腺癌熱點問題討論和專家投票

    大會的最后日程為熱點問題討論和專家投票，李惠平教授、宋爾衛(wèi)教授、張瑾教授、黃醒榮教授、盧彥伸教授、周永昌教授等專家對于進展期乳腺癌局部治療治療（手術、放療）、絕經(jīng)前激素受體陽性的進展期乳腺癌的內(nèi)分泌選擇、依維莫司的最佳時機、HER2陽性進展期乳腺癌曲妥珠單抗治療失敗后后續(xù)治療的選擇、單藥化療和聯(lián)合化療的選擇、后續(xù)維持治療的選擇、三陰性進展期乳腺癌的化療選擇進了廣泛的討論和投票，大家對部分問題形成了共識。


    此次C**3會議主辦之一、李惠平教授領導的北京大學腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科，是進展期乳腺癌的專業(yè)科室，該科室長期從事乳腺癌的綜合治療，對處理進展期乳腺癌積累了豐富的經(jīng)驗。該科室面對進展期乳腺癌治療的巨大挑戰(zhàn)，進一步針對進展期乳腺癌的特點進行了專業(yè)化的分類管理，開設了“HER2陽性進展期乳腺癌門診”,屬于國內(nèi)第一家HER2陽性專業(yè)門診，實現(xiàn)了專業(yè)基礎上的精細化管理。

    同時此次會議是C**巡講的第一站，希望通過巡講對于進展期乳腺癌的臨床治療有所參考，提高專業(yè)醫(yī)師的業(yè)務水平有所裨益。