20%-25% 的結(jié)直腸癌病人診斷時(shí)就有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，40% 病人治療過(guò)程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，這樣 50%-60% 結(jié)直腸癌病人最終都將有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌病人大部分需要接受強(qiáng)化療或姑息性全身治療，一線治療方案包括 FOL** 和 FOLFIRI,中位生存 20 月，5 年生存率不超過(guò) 10%,如果加入生物靶向藥物如貝伐單抗或是西妥昔單抗能改善生存結(jié)果，但在三線治療進(jìn)展后，仍無(wú)法滿足治療需求。

    來(lái)自**的 Jaw-Yuan Wang 教授在 Onco Targets Ther 雜志上報(bào)道了一名在三線治療病情仍然進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌病人，在 UGT1A1 基因型檢測(cè)后，接受了伊立替康劑量提升的 FOLFIRI 方案 + 瑞戈菲尼四線治療，并取得了很好的治療效果。

    一名 66 歲男性，自述食后腹部脹滿感，排便習(xí)慣改變，持續(xù)幾個(gè)月便條變細(xì)。既往史陰性，其父患結(jié)腸癌，體格檢查無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸鏡見(jiàn)降結(jié)腸環(huán)狀生長(zhǎng)腫瘤，腸腔非常狹窄。病理活檢為腺癌。腹部 CT 示遠(yuǎn)端降結(jié)腸局部腸壁增厚，鄰近脂肪組織浸潤(rùn)。按 UICC 標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷降結(jié)腸癌 IIIB,診斷時(shí) CEA36.6ng/ml.行手術(shù)治療，術(shù)后標(biāo)本病理示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最終病理學(xué)分期 IIIb,T3N1aM0.

    術(shù)后接受 XELOX 化療，化療后隨訪中 CEA 持續(xù)增高，影像學(xué)檢查提示肝轉(zhuǎn)移。給予雙周方案 FOLFIRI + 西妥昔單抗 （伊立替康 180 mg/m2,西妥昔單抗 500 mg/m2） 治療，部分緩解后行肝切除。肝切除 6 個(gè)月后，出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，二線化療給予雙周方案 FOLFIRI+ 貝伐單抗 （伊立替康 180 mg/m2 ,貝伐單抗 5 mg/m2） 治療 12 個(gè)周期，治療 6 個(gè)月后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，CEA 798.9ng/ml.三線化療 FOL**4 + 貝伐單抗（奧沙利鉑 85 mg/m2,貝伐單抗 5 mg/m2） 4 個(gè)周期后病情再次進(jìn)展。

    UGT1A1 基因型 6/6 野生型，給予瑞戈菲尼 +FOLFIRI 方案四線治療，瑞戈菲尼 160 mg/ 天，第 1-21 天，每周期 28 天；FOLFIRI 雙周方案，伊利替康初始劑量 180 mg/m2 第 1 天，治療時(shí)間大于 2 小時(shí)，然后四氫葉酸和 5 氟尿嘧啶。伊利替康劑量逐漸提升至 290 mg/m2 （180、 210、240、260、290 mg/m2）。治療后肺轉(zhuǎn)移部分緩解，肝轉(zhuǎn)移穩(wěn)定， CEA 降至 97.42ng/ml.

    伊立替康在體內(nèi)經(jīng) UGT1A1*1 野生型酶代謝為毒副作用較低的代謝產(chǎn)物排出體外，如果發(fā)生變異 UGT1A1*28 則不能將伊立替康正常代謝，使該藥的毒副作用明顯增加。FOLFIRI 方案中推薦伊立替康劑量為 180 mg/m2,該劑量對(duì)于 UGT1A1*1 野生型的病人來(lái)說(shuō)是不足量的，因此療效不能達(dá)到最佳。在亞洲突變型較高加索人少，因此伊立替康劑量逐步提升就非常重要。

    瑞戈菲尼是新型多靶點(diǎn)激酶抑制劑，主要抑制血管、基質(zhì)和酪氨酸激酶，2012 年美國(guó) FDA 批準(zhǔn)治療對(duì)其它治療耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。該藥 III 期臨床試驗(yàn)顯示良好的疾病控制率、無(wú)進(jìn)展生存和總生存。常見(jiàn) 3 級(jí)毒副反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、疲勞、高血壓、皮疹和腹瀉。這名病人經(jīng)歷了手足皮膚反應(yīng)、疲勞。體內(nèi)伊立替康轉(zhuǎn)化需要葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶，而瑞戈菲尼是該酶抑制劑，所以瑞戈菲尼可能與伊立替康協(xié)同，增加伊立替康作用。

    瑞戈菲尼 +FOLFIRI 治療獲益應(yīng)該是得益于瑞戈菲尼與伊立替康的協(xié)同作用，根據(jù)代謝酶的基因型伊立替康劑量提升也是獲得最佳治療結(jié)果的原因。總之這個(gè)治療方案是非常有前景的，尤其是那些對(duì)其它治療耐藥的病人，但尚需要更大的試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)。