日前，來自清華大學的施一公院士與他的同事們在新研究中揭示出了Apaf-1凋亡體（apoptosome）激活caspase-9的分子機制。相關研究論文刊登在了近期出版的《PNAS》雜志上。
 

    細胞凋亡（apoptosis）是生物體內絕大多數細胞在一定發(fā)育階段由基因調控的、自主的、有序的死亡過程，它對于組織進化、器官發(fā)育和機體自身穩(wěn)定的維持起著重要作用。由于凋亡失調與腫瘤、神經變性、自身免疫疾病、心臟病和其他一些功能紊亂的發(fā)生密切相關，因此，凋亡作為生命科學研究中的熱點問題引起人類越來越廣泛的關注。

    人們普遍接受的細胞凋亡機制主要有死亡受體途徑和線粒體途徑兩種。在線粒體途徑中，細胞受到凋亡信號**后，BH-3 only亞族蛋白和Bax亞族蛋白相互作用，促使Bax亞族蛋白寡聚化，并進入線粒體，促使線粒體釋放細胞色素C（Cytc）和Smac/DIABLO至胞質中，其中Cytc與胞質中的Apaf-1、ATP/dATP、pro-caspase-9結合，形成一個700-1400kDa、具有很強caspase酶激活活性的大分子復合物，稱為凋亡體（apoptosome），它激活caspase-9后，依次激活下游的caspase-3及其他效應caspase,引起凋亡。

    對于Apaf-1凋亡體激活caspase-9的分子機制，多年來研究人員開展了深入的調查，提出了兩種差異較大但又并不相互排斥的假說：近似誘導二聚化（proximity-induced dimerization）以及誘導構象（induced conformation）假說，其分別強調了啟動caspase（initiator caspase）激活的不同方面。清華大學的研究人員認為，闡明caspase-9的激活機制必須要全面地了解caspase-9與Apaf-1凋亡體之間的相互作用。

    在這篇新文章中研究人員證實，以往報道的Apaf-1 C**（caspase recruitment domain）結構域與caspase-9 C**之間1:1相互作用不足以激活caspase-9.Apaf-1 C**和caspase-9之間形成多聚復合體是caspase-9激活的基礎，而三種類型的獨特界面是多聚復合體形成的必要條件。重要的是，研究人員證實了多聚復合體上的另一個表面區(qū)域在caspase-9激活發(fā)揮必不可少的作用。

    這些研究結果揭示了Apaf-1凋亡體激活caspase-9的分子機制，由此提供了令人信服的證據支持了銜接復合體激活啟動caspase的誘導構象假說。