他汀作為調(diào)脂治療的基石地位不可替代，但隨著時(shí)間的推移，他汀類藥物的一些不足突顯出來(lái)。例如，有四分之一以上的高LDL-C患者調(diào)脂不達(dá)標(biāo)，他汀升***DL-C能力有限，劑量翻倍受到6%法則制約，以及肝酶、肌酶升高的不良反應(yīng)等。因此，探索他汀類藥物以外降低LDL-C的新途徑成為擺在人們面前的重要挑戰(zhàn)。近年來(lái)，有關(guān)他汀以外調(diào)脂藥物的臨床試驗(yàn)主要集中在以下三個(gè)方面。
 

    一、煙酸

    2011年在《新英格蘭雜志》發(fā)表了AMI-HIGH試驗(yàn)的研究結(jié)果，緩釋煙酸1500mg-2000mg/d +辛伐他汀40-80mg/d +依折麥布10mg/d與僅用辛伐他汀+依折麥布相比，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為16.4%和16.2%,緩釋煙酸未帶來(lái)心血管獲益。

    2013ACC發(fā)布了HPS2-THRIVE的最終研究結(jié)果，緩釋煙酸加拉羅匹倫（laropiprant,抗顏面潮紅）復(fù)方制劑在LDL-C水平控制良好的患者與他汀比較，煙酸組的不良事件風(fēng)險(xiǎn)每1000例患者中有30例，糖尿病并發(fā)癥的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了3.7%,新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.8%,感染風(fēng)險(xiǎn)增加了1.4%,出血風(fēng)險(xiǎn)、包括中風(fēng)的出血風(fēng)險(xiǎn)增加了0.7%,還增加了胃腸道、肌肉、皮膚等不良反應(yīng)，促進(jìn)了心力衰竭的發(fā)生，沒(méi)有減少主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)宣布失敗。（詳見(jiàn)報(bào)道：HPS2-THRIVE試驗(yàn)結(jié)果引關(guān)注）

    緩釋煙酸的研究結(jié)果雖然為陰性，且規(guī)模大，花費(fèi)高，但對(duì)于發(fā)現(xiàn)一個(gè)藥物是否具有預(yù)防心血管疾病的作用具有重要的臨床意義。

    二、CETP抑制劑

    2012年在美國(guó)AHA會(huì)議上公布了Dal-OUTCOMES 3期臨床研究結(jié)果。在對(duì)第二代CETP（膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）抑制劑Dalcetrapib試驗(yàn)進(jìn)行了一項(xiàng)分析后認(rèn)為，這種HDL-C促進(jìn)劑盡管升***DL-C接近72%,但沒(méi)有明顯減少心血管不良事件。2005年，美國(guó)輝瑞公司曾停止了力圖證明升***DL-C會(huì)對(duì)動(dòng)脈硬化事件產(chǎn)生影響的ILLUMINATE（應(yīng)用了CETP抑制劑torcetrapib）調(diào)脂治療試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)的研究結(jié)果揭示，torcetrapib增加了心血管疾病的發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)。

    目前還有兩種CETP抑制劑：evacetrapib和anacetrapib正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，主要觀察其對(duì)心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響。令人擔(dān)憂的是小幅升高的血壓信號(hào)可能是此類藥物的類效應(yīng)。但在已進(jìn)行的大型臨床試驗(yàn)中正在應(yīng)用的anacetrapib和evacetrapib,并沒(méi)有表現(xiàn)出增加心血管不良事件的傾向。它們能大幅度地降低LDL-C和VLDL-C,而且較dalcetrapib更大幅度地升高了HDL-C.

    此外，對(duì)血壓的不利影響可能與在他汀和其它心血管保護(hù)藥物治療理想的患者中HDL-C僅升高幅度不夠有關(guān)；另外，CETP抑制劑可能會(huì)產(chǎn)生一種功能失調(diào)、缺乏膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)能力的HDL-C.

    當(dāng)前的臨床治療已采取了多種措施，包括使用他汀、雙重抗血小板治療、β受體阻滯劑等，在已控制了其它危險(xiǎn)因素的情況下，力圖通過(guò)改變HDL-C水平來(lái)減輕危險(xiǎn)因素的治療可能意義不大。

    三、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑

    TC的合成與代謝受多種因素的調(diào)控，近年的研究熱點(diǎn)聚焦在PCSK9.LDL的代謝受LDL受體（LDLR）的調(diào)節(jié)，二者結(jié)合后將LDL從循環(huán)中清除，血漿LDL-C水平降低，而PCSK9對(duì)LDL的調(diào)節(jié)是通過(guò)增強(qiáng)LDLR在內(nèi)涵體和溶酶體的降解，導(dǎo)致循環(huán)中的LDL-C水平增加。

    2012年的AHA會(huì)議上公布了三個(gè)PCSK9抑制劑的臨床試驗(yàn)。

    1.GAUSS試驗(yàn)

    入選了不能耐受他汀或他汀單藥或其它藥物單藥不能將LDL-C降到靶點(diǎn)而需要聯(lián)合治療的患者。PCSK9抑制劑AMG145屬于單克隆抗體，與PCSK9結(jié)合后抑制其結(jié)合于LDLR,可降低LDL-C水平。

    試驗(yàn)結(jié)果表明，AMG145加依折麥布組LDL-C水平下降最為明顯，達(dá)63%;僅接受AMG145治療的患者也表現(xiàn)出顯著的LDL-C水平下降。AMG145的不同劑量中，單獨(dú)應(yīng)用420mg組達(dá)到了LDL—C降低的靶標(biāo)。肌痛是治療中較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，AMG145治療組**出現(xiàn)7例，占5%.患者主訴有乏力、肌無(wú)力或肌肉痙攣，未見(jiàn)肌溶解。

    2、RUTHERFORD試驗(yàn)

    本研究觀察了家族性雜合子高膽固醇血癥與LDL-C水平升高的關(guān)系，以及未治療者與心血管疾病發(fā)病率、死亡率之間的關(guān)系。結(jié)果表明，一級(jí)終點(diǎn)，用藥后12周，350mg AMG145治療組的LDL—C較基線下降43%,420mg治療組的LDL-C較基線下降55%,與對(duì)照組相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LDL-C降至100mg/dl以下者在420mg組和350mg組分別占89%和70%,安慰劑組則為0%.LDL—C降至70mg/dl以下者在420mg組和350mg組分別占65%和44%,安慰劑組為0%.肌肉相關(guān)的以及注射位點(diǎn)的不良反應(yīng)成為主要的副作用。有3例患者出現(xiàn)磷酸肌酸激酶水平升高。

    3、PCSK抑制劑RN316

    在PCSK抑制劑的2期臨床試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了另一種單克隆抗體RN316在已使用最大、最高劑量他汀的原發(fā)性高膽固醇血癥患者的治療效果。治療12周以后，RN316劑量為6.Omg/kg和3. Omg/kg兩組的LDL-C和TC較基線水平明顯下降，HDL-C水平明顯升高。不良事件發(fā)生率在RN316組與安慰劑組之間沒(méi)有顯著差異。關(guān)節(jié)痛和肌痛的臨床不良事件在RN316的兩個(gè)高劑量組中發(fā)生率均較低。

    PCSK9抑制劑AMG145和RN316兩種單克隆抗體均有效地降低了LDL-C和其它血脂參數(shù)。不良反應(yīng)中，肌痛風(fēng)險(xiǎn)較低，但存在肌酶升高。這兩種藥物仍有待進(jìn)一步研究，以對(duì)其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全范圍與時(shí)間、是否存在免疫反應(yīng)，對(duì)心血管疾病遠(yuǎn)期預(yù)后的影響等做出全面評(píng)價(jià)。

    2013年美國(guó)的ACC會(huì)議上再次對(duì)PCSK9抑制劑單克隆抗體的臨床試驗(yàn)給予高度評(píng)價(jià)，PCSK9抑制劑的問(wèn)世給降脂治療帶來(lái)了新的希望。

    調(diào)脂藥物的研發(fā)之路任重而道遠(yuǎn)，目前尚未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用能夠超越他汀的其他種類調(diào)脂藥物。但隨著人們略持不懈的努力和探索，這一領(lǐng)域終將會(huì)有新的發(fā)現(xiàn)和突破。

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