華法林是心血管系統(tǒng)疾病需要抗凝時(shí)經(jīng)常使用、也是最重要抗凝藥物之一，如何用好華法林直接影響治療效果及患者的預(yù)后。在臨床經(jīng)常遇到服用華法林的患者在合并使用其他藥物后導(dǎo)致INR升高或皮下瘀斑、牙齦出血等，雖然不是腦出血、腹腔出血等嚴(yán)重問(wèn)題，但須注意許多藥物均會(huì)增強(qiáng)或減弱華法林的作用，導(dǎo)致抗凝不足致血栓形成或抗凝過(guò)量致出血傾向，因此用華法林的患者如合用其他藥物時(shí)還需勤查INR.

    抗凝治療是減少房顫卒中并發(fā)癥最重要的措施。在新型抗凝藥物問(wèn)世前，華法林是長(zhǎng)期抗凝治療唯一的選擇。但是，由于華法林的作用機(jī)制和藥理學(xué)特點(diǎn)決定了華法林 劑量存在較大的個(gè)體差異、需要常規(guī)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、容易出現(xiàn)藥物和食物的相互作用等，上述眾多原因?qū)е路萌A法林的患者經(jīng)常需要調(diào)整劑量。 非瓣膜病房顫患者大多是老年人，為了確保療效和安全性，房顫患者華法林劑量的選擇和調(diào)整應(yīng)該更加謹(jǐn)慎。
 

    心房顫動(dòng)（房顫）患者死亡最主要的原因是缺血性腦卒中，心源性血栓所致的腦卒中30天死亡率為24%,存活者致殘率高?？鼓委熓欠款澲委煵呗灾兄匾囊画h(huán)，在新型抗凝藥物問(wèn)世前，華法林是長(zhǎng)期抗凝治療唯一的選擇。然而醫(yī)療實(shí)踐中華法林的作用機(jī)制和藥理學(xué)特點(diǎn)決定了華法林劑量存在較大的個(gè)體差異、需要常規(guī)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、容易出現(xiàn)藥物和食物的相互作用等，上述眾多原因?qū)е路萌A法林的患者經(jīng)常需要調(diào)整劑量。非瓣膜病房顫患者大多是老年人，為了確保療效和安全性，房顫患者華法林劑量的選擇和調(diào)整應(yīng)該更加謹(jǐn)慎。

    1 華法林的作用機(jī)制特點(diǎn)

    華 法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90 min后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為36——42 h,在肝臟代謝。華法林是一種雙香豆素衍生物，通過(guò)抑制維生素K及其2,3-環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用，上述過(guò)程參與凝血因 子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化。但是，華法林只能等到體內(nèi)的已活化凝血因子大部分代謝后才能顯現(xiàn)其抗凝作用，因此，給藥后華法林出現(xiàn)抗凝作用較慢，此時(shí)測(cè)定的 INR不能反應(yīng)華法林在穩(wěn)態(tài)時(shí)的抗凝作用。

    2 哪些因素影響華法林的劑量？

    華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素的影響。

    2.1 遺傳因素    達(dá)到同一INR水平，白種人和中國(guó)人需要的華法林劑量明顯不同。國(guó)內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)，編碼細(xì)胞色素P4502C9和維生素K還原酶復(fù)合體亞單位 1（VKORC1）某些位點(diǎn)的多態(tài)性與華法林劑量相關(guān)。此外，先天性華法林抵抗的患者需要高出平均5——20倍的劑量才能達(dá)到抗凝療效，可能與華法林對(duì)肝臟 受體的親和力改變有關(guān)。

    2.2 環(huán)境因素    藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥效，因此，服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)INR.與華法林相互作用的藥物種類 非常多，通常藥物說(shuō)明書中都會(huì)提到，服用前需注意核查。飲食中攝入的維生素K（主要是綠葉蔬菜）是長(zhǎng)期服用華法林患者的主要影響因素之一，應(yīng)建議患者保持 較為穩(wěn)定的維生素K攝入，發(fā)生明顯變化時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。避免與非甾體抗炎類藥物同時(shí)服用，與抗血小板藥物同時(shí)服用時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

    影響華法林作用的疾病包括：長(zhǎng)期腹瀉或嘔吐、乏氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進(jìn)等。最重要的是肝功能異常，慢性腎功能不全時(shí)華法林的劑量需求也會(huì)降低。

    由于華法林的作用機(jī)制和藥理學(xué)特點(diǎn)決定了華法林劑量存在較大的個(gè)體差異、需要常規(guī)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、容易出現(xiàn)藥物和食物的相互作用等，上述眾多原因?qū)е路萌A法林的患者經(jīng)常需要調(diào)整劑量。

    3 INR監(jiān)測(cè)與劑量調(diào)整

    3.1 初始給藥    隨華法林劑量不同大約口服2——7天后出現(xiàn)抗凝作用。中國(guó)人房顫的抗栓研究中華法林的維持劑量大約在3mg.抗凝不緊急時(shí)（如慢性房顫）可以門診用藥，為 保證安全性，不建議采用歐美指南建議的負(fù)荷劑量給藥方法。建議中國(guó)人的初始劑量為1——3 mg,通常在2——4周達(dá)到目標(biāo)范圍。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低。

    如果需要快速抗凝治療，需要普通肝素或低分子肝素與華法林聯(lián)合應(yīng)用5天以上，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2天以上時(shí)，停用普通肝素或低分子量肝素。某些情況下需要這種“橋接”治療，如房顫復(fù)律和導(dǎo)管消融圍術(shù)期。

    3.2 劑量調(diào)整    治療過(guò)程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎，頻繁調(diào)整劑量會(huì)使INR波動(dòng)。當(dāng)連續(xù)測(cè)得的INR位于目標(biāo)范圍之外時(shí)再開始調(diào)整劑量，僅一次升高或降低可以不急著改變劑量。 由于國(guó)內(nèi)華法林的劑量一般在2.5——5 mg,而華法林半衰期較長(zhǎng)，劑量調(diào)整幅度較小時(shí)，可以采用計(jì)算每周劑量，比調(diào)整每日劑量更為精確。INR如超過(guò)目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的 5%——20%,調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動(dòng)且幅度不超過(guò)INR目標(biāo)范圍上下0.5,可不必調(diào)整劑量，1——2周重復(fù)測(cè)定INR.

    4 個(gè)體化選擇華法林劑量：基因檢測(cè)

    國(guó) 內(nèi)已經(jīng)將測(cè)定華法林劑量有關(guān)的基因突變商品化，主要是P4502C9和VKORC1.美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局建議通過(guò)基因多態(tài)性檢測(cè)來(lái)幫助進(jìn)行初始劑量 的選擇。然而，基因多態(tài)性只能解釋30%——60%的華法林個(gè)體差異。因此，還需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能和合并用藥等因素來(lái)選擇合適的劑量。目 前，國(guó)外指南還未推薦對(duì)所有服用華法林的患者進(jìn)行常規(guī)基因檢測(cè)來(lái)決定劑量。

    來(lái)源：《中國(guó)心血管醫(yī)師》2013年第3卷第3期   北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心  孫藝紅