中國帕金森病研究35周年慶典暨關愛患者規(guī)范診療中國醫(yī)院帕金森病合理用藥規(guī)范促進項目于10月26號在上海舉行，與會的全國專家就帕金森病規(guī)范化診治進行了深入探討。下面就我國帕金森病診治中的熱點和難點問題為大家進行了詳細全面的介紹。
 

    近年來，在帕金森病的發(fā)病機制方面有哪些研究進展？

    陳生弟教授：在發(fā)病機制方面，約10%~15%的帕金森病患者為遺傳因素所致，而其余患者可能與包括環(huán)境因素在內(nèi)的多種因素有關。
    例如，帕金森病與α-突觸**白的聚集有關，在環(huán)境、遺傳、炎癥、生活方式多種因素作用下，機體蛋白自噬系統(tǒng)功能下降，α-突觸**白在路易小體（Lewybody）聚集，導致帕金森病。
    如果能降解α-突觸**白，就能從病因?qū)W角度進行治療，延緩疾病進展。此外，包括基因治療等在內(nèi)的多種新療法的相關研究也都在進行當中。

    張振馨教授：由于疾病本質(zhì)相同，中國與世界帕金森病的患病率相似，但患者例數(shù)為全球最高。在帕金森病的發(fā)病機制中，中毒可能扮演了重要角色。有多項研究顯示，神經(jīng)變性病的發(fā)生與毒物關系密切。

    孫圣剛教授：近年來，帕金森病的發(fā)病機制研究突破不大，目前認為主要與某些蛋白的沉積有關。但是，僅僅降解α-突觸**白并不能治療所有的帕金森病患者，因為該病的發(fā)病機制涉及多個因素，非常復雜。此外，目前已有一部分患者明確為遺傳因素所致，今后的突破點可能在基因研究方面。

    帕金森病的早期診斷有哪些進步？

    陳生弟教授：在診斷方面，35年來我國取得了長足進步，已接近國際水平。過去，診斷主要依靠臨床病史、癥狀、體征及藥物敏感性等進行判斷，缺少可靠的生物標志物?，F(xiàn)在，生物標志物已成為早期及正確診斷的重要依據(jù)。
    在這方面，國外有一些進展，如腦脊液生物標志物檢查等，但國內(nèi)開展很少。因此，我們在國外研究啟發(fā)下，從患者的唾液及血液中尋找生物標志物，并結合頭顱超聲及嗅覺檢查以提升診斷水平。
    另外，針對高危人群進行干預對于預防帕金森病的發(fā)生也很重要?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，部分帕金森病患者在出現(xiàn)運動癥狀前，已有一些非運動癥狀，如嗅覺減退、快速眼動期睡眠行為異常、長期便秘、情緒障礙等，可將這些癥狀作為危險因素進行干預，這也是目前關注的熱點。

    孫圣剛教授：在診斷方面，目前主要還是依靠臨床癥狀，另外也可結合神經(jīng)功能影像及嗅覺檢查等，但帕金森病診斷標準仍沿用1992年英國腦庫提供的診斷標準，導致準確性不夠，而近年的生物標志物研究距離納入診斷標準還有一段距離。

    在帕金森病的綜合治療以及藥物治療方面，目前有哪些熱點？

    張振馨教授：今年世界帕金森病日的主題“科學治療，避免誤區(qū)”很有意義。既往運動障礙學會（MDS）指南對左旋多巴的應用提出了疑問，主要基于其有毒性反應以及可能引起運動并發(fā)癥，認為對于＜70歲患者，應首選受體激動劑而不是左旋多巴。
    對此，我們提出了質(zhì)疑，認為啟動藥物并不是導致運動并發(fā)癥的原因。因為在我國的帕金森病診療實踐中，并未見很多患者出現(xiàn)運動并發(fā)癥。為了證實這一點，我們進行了我國第一項帕金森病的大規(guī)模多中心臨床研究。
    這項研究納入了代表全國4個不同經(jīng)濟發(fā)展水平的7個省會城市，共納入42家大學附屬醫(yī)院901例帕金森病患者，其中不同城市的患者比例均按該城市的人口及患病率計算，具有很強的代表性。

    結果顯示，對于平均病程6.4年的早發(fā)患者，其運動障礙（DK）發(fā)生率為12.6%，運動波動（MF）發(fā)生率為22.5%。而對于病程≥11年（中位14年）的患者，其DK發(fā)生率為18.1%，MF發(fā)生率為42.2%，且患者的運動評分及生活質(zhì)量不劣于國外類似研究結果，國外5~10年患者的運動并發(fā)癥發(fā)生率則高達50%~90%。

    此外，該研究中的一項多因素分析還比較了左旋多巴與非左旋多巴類啟動藥物對運動并發(fā)癥的影響。結果顯示，與以非左旋多巴作為啟動藥物相比，以左旋多巴單藥作為啟動藥物患者的運動并發(fā)癥優(yōu)勢比（OR）為0.46，發(fā)生風險顯著降低。
    我們認為，上述研究的成功得益于左旋多巴的小劑量應用。在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)：目前中國一般傾向于使用最低有效劑量左旋多巴，兼顧癥狀控制和減少運動并發(fā)癥發(fā)生。
    例如上述研究中納入的患者在0~2年時左旋多巴的平均劑量約375mg/d，而11年以上的患者平均劑量約670mg/d，且多聯(lián)合使用金剛烷胺，后者可降低運動并發(fā)癥的發(fā)生率。
    在此基礎上，我們提出，首選左旋多巴作為治療啟動藥物，并提倡小劑量多藥聯(lián)合治療帕金森病，因為多藥聯(lián)合為多靶點治療，療效增加，但不良反應減少。

    陳生弟教授：在治療方面，目前有藥物治療、非藥物治療、手術治療、腦深部電**（DBS）以及干細胞移植（處于動物實驗階段）等，但早期藥物治療仍是重點。
    既往認為，左旋多巴早期應用不利于帕金森病患者，可能對多巴胺神經(jīng)元有毒性作用，加速帕金森病發(fā)展，易導致運動并發(fā)癥。但這一觀點基于動物及細胞實驗的結果，并未在患者中得到證實。目前，這一觀點已被部分改變。
    研究顯示，晚用左旋多巴的患者存在“追趕效應”，同樣也會產(chǎn)生運動并發(fā)癥。另外，若左旋多巴單藥起始，每日劑量≤400mg，則運動并發(fā)癥發(fā)生率較低，相對安全，并能有效改善接受初始治療的早期帕金森病患者的總體癥狀、提高患者生活質(zhì)量和延緩帕金森病進展。
    以往歐美國家為改善癥狀，左旋多巴劑量較大，則運動并發(fā)癥發(fā)生率高，而我國因使用劑量較小，所以運動并發(fā)癥較少。因此，早期同樣可小劑量應用左旋多巴。
    當然，這一結論未來仍需大規(guī)模臨床研究進行證實。在劑型方面，除傳統(tǒng)片劑、膠囊外，目前國外已有口腔崩解片、貼皮劑等，有利于病情嚴重患者提高用藥依從性，希望今后這些劑型能替代傳統(tǒng)劑型。
    在藥物方面，多巴絲肼可用于帕金森病的全程治療，其療效肯定，為帕金森病維持治療的金標準藥物。但對于疾病的不同分期階段，用藥劑量應當有所不同。對早期患者以單藥為主，中晚期患者以聯(lián)合用藥為主，而不是一味加大劑量，這樣反而會增加不良反應。
    既往國際上多認為，對于年輕患者使用多巴胺受體激動劑，而對于老年患者應用多巴絲肼。但從近幾年的國內(nèi)外研究來看，兩者并不矛盾，不能機械看待。
    對于年輕患者，雖然使用多巴絲肼可能增加運動并發(fā)癥的發(fā)生風險，但從該藥能迅速、明顯地改善運動癥狀，恢復其工作能力的角度，可考慮小劑量使用多巴絲肼。
    對于多巴胺受體激動劑，國外有多項臨床研究顯示其可以延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生。然而，多巴胺受體激動劑使用多年后的療效會減退，需要加用左旋多巴治療，長期治療后會出現(xiàn)“追趕效應”，運動并發(fā)癥的發(fā)生率并沒有明顯差別。
    由此可見，早期小劑量使用左旋多巴，中晚期將左旋多巴作為基礎藥物，聯(lián)合其他機制的抗帕金森病藥物，能夠全面改善患者生活質(zhì)量，延長患者生命，尤其適合有認知障礙的、工作需求高的以及需要優(yōu)化控制運動癥狀的帕金森病患者。

    孫圣剛教授：帕金森病的治療方法很多，我認為，至少在帕金森病的早期，應以藥物治療為主。在選擇藥物方面，需綜合考慮患者年齡、工作狀態(tài)、經(jīng)濟狀況、醫(yī)保等因素，且須堅持一個原則，即在改善癥狀的前提下，盡可能減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。
    對于未來的研究重點，我認為在非運動癥狀方面，例如頑固性失眠、便秘、胃腸功能障礙等各個方面，若能從中醫(yī)藥角度進行相關研究，或許可有一些收獲。
    值得一提的是，左旋多巴復方制劑治療帕金森病有三大優(yōu)勢，即改善運動癥狀最好、改善運動癥狀最快、不良反應相對較少，是帕金森病的一線標準治療藥物。
    我個人認為，左旋多巴復方制劑與其他輔助藥物聯(lián)合應用，科學調(diào)整劑量，既改善了運動癥狀，又減少了運動并發(fā)癥的風險，是值得推薦的一種方法。