鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的非凋亡性程序性細胞死亡過程，其特征是鐵依賴性和脂質過氧化物蓄積。最早是由斯托克韋爾實驗室在2012年發(fā)現(xiàn)并提出的，指的是由小分子erastin或RSL3誘導的獨特的細胞死亡類型。經研究，半胱氨酸、多不飽和脂肪酸和鐵的生理代謝均與鐵蛋白酶的啟動密切相關，而且在鐵死亡的調節(jié)中還發(fā)現(xiàn)了多個信號轉導通路。此外，在研究中已經發(fā)現(xiàn)一些小分子物質能夠在癌細胞中誘導鐵死亡，這些發(fā)現(xiàn)提供了通過基因或藥物干擾鐵死亡來治療癌癥的可能性，而且不同的癌癥對鐵死亡有著不同的敏感性。

在鐵死亡的分子機制中，半胱氨酸代謝發(fā)揮著重要作用。Erastin是誘導RAS突變細胞中鐵死亡的小分子之一，其作用靶點與半胱氨酸代謝和鐵死亡的啟動相關聯(lián)。谷氨酸-胱氨酸反向轉運系統(tǒng)Xc-是其誘導鐵死亡過程中最重要的靶點。Xc-系統(tǒng)被抑制將會導致細胞內半胱氨酸減少，無法用于GSH合成，而GSH在細胞抗氧化中發(fā)揮重要作用。隨著GSH被不斷消耗，脂質過氧貨物蓄積、蛋白質或膜損傷乃至鐵細胞死亡均相繼出現(xiàn)。除此以外，SLC 7A也是Erastin的一種結合蛋白，其可以和SLC 3A結合，形成中性氨基酸性質的氨基酸轉運體，即L系統(tǒng)。Erastin通過與SLC 7A結合，干擾了L系統(tǒng)對胱氨酸的攝取，從而導致鐵死亡。

另外，GPX4失活是脂質過氧化物蓄積的主要原因。RSL3是另一種誘導啟動鐵死亡的小分子。通過試驗發(fā)現(xiàn)，GPX4是RSL3的直接靶點。GPX4的相關酶可吸收脂質過氧化物產生的毒性物質并維持細胞膜穩(wěn)態(tài)。而RSL3通過和GPX4共價結合抑制其活性，導致脂質過氧化物蓄積，進而誘導鐵死亡。

那么鐵死亡又與癌癥有何關聯(lián)呢？鐵死亡是如何影響癌癥治療的呢？

鐵死亡最初被定義為RAS突變癌細胞，是因為具有RAS突變的癌細胞均顯示出對鐵死亡誘導的高度敏感性。這是因為RAS的激活可以通過轉鐵蛋白受體和抑制鐵儲存蛋白來進行調節(jié)。根據(jù)研究結果顯示，不同組織的癌細胞對鐵死亡的敏感性不同，來自造血系統(tǒng)、淋巴、中樞神經系統(tǒng)、卵巢、腎臟、骨組織和神經節(jié)的癌細胞對其最敏感，而來自食管、上呼吸道、胃、胰腺、乳腺、皮膚和結腸的癌細胞不敏感。由此我們發(fā)現(xiàn)，非上皮組織的癌細胞對鐵死亡的敏感性要高于上皮組織的癌細胞，說明處于間質狀態(tài)的癌細胞更容易誘導產生鐵死亡。

在最近的一項研究中發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細胞和腎癌細胞均顯示出對鐵死亡誘導的高度敏感性，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤對Eratin誘導的鐵死亡最敏感，但對其他分子介導的鐵死亡不敏感。而上文說到的在間質狀態(tài)的癌細胞敏感性高在腎細胞癌中得到了明顯體現(xiàn)：腎細胞癌在不同組織中均顯示出對Erastin誘導的鐵死亡的高敏感性。

目前，針對癌癥治療，長期化療產生的耐藥性是一項令人頭疼的問題，其產生耐藥的根本原因是無法繼續(xù)誘導癌細胞死亡。而由于鐵死亡是一種不同于細胞凋亡的新的細胞死亡模式，因此鐵死亡在將來可能會成為解決化療藥物耐藥性的新選擇。

目前臨床上應用的靶向藥物治療也是針對化療耐藥性而產生的治療方式，但作為一種新的程序性細胞死亡過程，鐵死亡在癌癥治療中有著巨大的潛力。如何將鐵死亡的機制應用于癌癥治療中，還需要對鐵死亡敏感的癌癥類型進行細化分類后，采取聯(lián)合治療的方法，更好地解決在癌癥臨床治療中出現(xiàn)的問題。

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