第16章 藥物動力學 第一節(jié) 概述 一、藥物動力學的概念 藥物動力學（pharmcokinetics）是研究 ...

第16章 藥物動力學
第一節(jié) 概述
一、藥物動力學的概念
藥物動力學（pharmcokinetics）是研究藥物體內(nèi)藥量隨時間變化規(guī)律的科學。
藥物動力學對指導新藥設計，優(yōu)化給藥方案，改進劑型，提供高效、速效（或緩釋）、低毒（或低副作用）的藥物制劑，已經(jīng)發(fā)揮了重大作用。
二、血藥濃度與藥理作用的關系
因為大多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應間呈平行關系，所以研究血藥濃度的變化規(guī)律對了解藥理作用強度的變化極為重要，這是藥物動力學研究的中心問題。
三、幾個重要的基本概念
（一）隔室模型
藥物的體內(nèi)過程一般包括吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）和排泄過程。為了定量地研究藥物在上述過程中的變化情況，用數(shù)學方法模擬藥物體內(nèi)過程而建立起來的數(shù)學模型，稱為藥物動力學模型。
藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運可看成是藥物在隔室間的轉(zhuǎn)運，這種理論稱為隔室模型理論。
隔室的概念比較抽象，無生理學和解剖學的意義。但隔室的劃分也不是隨意的，而是根據(jù)組織、器官、血液**多數(shù)和藥物分布轉(zhuǎn)運速度的快慢而確定的。
1.單隔室模型
即藥物進入體循環(huán)后，迅速地分布于各個組織、器官和體液中，并立即達到分布上的動態(tài)平衡，成為動力學上的所謂“均一”狀態(tài)，因而稱為單隔室模型或單室模型。
2.二隔室模型
二隔室模型是把機體看成藥物分布速度不同的兩個單元組成的體系，一個單元稱為中央室，另一個單元稱為周邊室。中央室是由血液和血流非常豐富的組織、器官等所組成，藥物在血液與這些組織間的分布聲速達到分布上的平衡；周邊室（外室）是由血液**不豐富的組織、器官等組成，體內(nèi)藥物向這些組織的分布較慢，需要較長時間才能達到分布上的平衡。
3. 多隔室模型 二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把機體看成藥物分布速度不同的多個單元組成的體系。
（二）消除速度常數(shù)
消除是指體內(nèi)藥物不可逆失去的過程，它主要包括代謝和排泄。其速度與藥量之間的比便常數(shù)k稱為表觀一級消除速度常數(shù)，簡稱消除速度常數(shù)，其單位為時間的倒數(shù)，k值大小可衡量藥物從體內(nèi)消除的快與慢。
藥物從體內(nèi)消除途徑有：肝臟代謝、腎臟排泄、膽汁排泄及肺部呼吸排泄等，所以藥物消除速度常數(shù)k等于各代謝和排泄過程的速度常數(shù)之和，即：
k=kb ke kbi klu ……
消除速度常數(shù)具有加和性，所以可根據(jù)各個途徑的速度常數(shù)與k的比值，求得各個途徑消除藥物的分數(shù)。
（三）生物半衰期
生物半衰期（half-life time)簡稱半衰期，即體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時間，以t1/2表示，單位為時間。藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)之間的關系為：
因此，t1/2也是衡量藥物消除速度快慢的重要參數(shù)之一。藥物的生物半衰期長，表示它在體內(nèi)消除慢、滯留時間長。
一般地說，正常人的藥物半衰期基本上相似，如果藥物的生物半衰期有改變，表明該個體的消除器官功能有變化。例如腎功能、肝功能低下的患者，其藥物的生物半衰期會明顯延長。測定藥物的生物半衰期，特別是確定多劑量給藥間隔以及肝***病變時給藥方案調(diào)整都有較高的應用價值。
根據(jù)半衰期的長短，一般可將藥物分為：t1/2<1小時，稱為極短半衰期藥物；t1/2在1~4小時，稱為短半衰期藥物；t1/2在4~8小時，稱為中等半衰期藥物；t1/2在8~24小時，稱為長半衰期藥物；t1/2>24小時，稱為極長半衰期藥物。
（四）清除率
整個機體（或機體內(nèi)某些消除器官、組織）的藥物消除率，是指機體（或機體內(nèi)某些消除器官、組織）在單位時間內(nèi)消除掉相當于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。
cl=(-dx-dt)/c=kv
從這個公式可知，機體（或消除器官）藥物的清除率是消除速度常數(shù)與分布容積的乘積，所以清除率cl 這個參數(shù)綜合包括了速度與容積兩種要素。同時它又具有明確的生理學意義。

2. 單室模型靜脈注射給藥
一、血藥濃度法進行藥物動力學分析
（一）藥物動力學議程的建立
靜脈注射給藥后，由于藥物的體內(nèi)過程只有消除，而消除過程是按一級速度過程進行的，所以藥物消除速度與體內(nèi)藥量的一次方成正比。
dx/dt=-kx
將式16-4積分
x=x0e-kt
logx=(-k/2.303)t logx0
單室單劑量靜脈注射給藥后體內(nèi)藥量隨時間變化的關系式，
logc=(-k/2.303)t logc0
由此可求得k值，再由式（16-2）求得生物半衰期（亦稱為消除半衰期）t1/2=0.693/k；
二、尿藥數(shù)據(jù)法進行藥物動力學分析
用尿藥數(shù)據(jù)法求算動力學參數(shù)，條件是大部分藥物以原形藥物從腎排出，而且藥物的腎排匯過程符合一級速度過程。
1.尿藥排泄速度法
log(dxu/dt)=(-k/2.303)t logkex0
k值即可從血藥濃度也可以從尿藥排泄數(shù)據(jù)求得。從直線的截距可求得腎排泄速度常數(shù)k。
2.總量減量法 總量減量法又稱虧量法，
xu=kex0(1-e-kt)/k
log(x∞u-xu)=(-k/2.303)t logx∞u
總量減量法與尿藥速度法均可用來求算動力學參數(shù)k和ke。速度法的優(yōu)點是集尿時間不必像總量減量法那樣長，并且丟失一二份尿樣也無影響，缺點是對誤差因素比較敏感，實驗數(shù)據(jù)波動大，有時難以估算參數(shù)?？偭繙p量**好相反，要求得到總尿藥量，因此實驗時間長，最好七個生物半衰期，至少為五個生物半衰期，總量減量法比尿藥速度法估算的動力學參數(shù)準確。
3.
單室模型靜脈滴注給藥
一、以血藥濃度法建立的藥物動力學方程
藥物恒速靜脈滴注時體內(nèi)藥量的變化速度為：
dx/dt=k0-kx
x=k0(1-e-kt)/k
單室模型恒速靜脈滴注體內(nèi)藥量與時間的關系式，用血藥濃度表示則為：
c=k0（1-e-kt）/vk
二、穩(wěn)態(tài)血藥濃度
即滴注速度等于消除速度，這時的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度
CSS=k0/vk
隨著滴注速度的增大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度也增大，因而在臨床上要獲得理想的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，就必須控制滴注速度，即控制給藥劑量和滴注時間。
從靜滴開始至達穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的時間長短決定于藥物消除速度k值的大?。ɑ蛏锇胨テ诘拈L短）。
xss=k0/k
穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度和體內(nèi)藥量皆保持恒定不變。
三、達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分數(shù)
t時間體內(nèi)血藥濃度與穩(wěn)態(tài)血藥濃度之比值稱為達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分數(shù)fss,即：