骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是一種以骨量丟失和骨質(zhì)量下降為特征的常見代謝性骨病，其致殘率和致死率高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞偶聯(lián)失衡引起的骨重建率過高或過低是導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降與骨折風(fēng)險增高的直接原因。依據(jù)作用靶點(diǎn)，現(xiàn)有的骨質(zhì)疏松治療藥物可分為抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成以及骨代謝雙向調(diào)節(jié)等類型;其中，二磷酸鹽是抑制骨吸收的主要代表性一線藥物。既往的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，二磷酸鹽能顯著降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險，其主要作用機(jī)制在于抑制骨重建，提高骨密度與骨強(qiáng)度，改善骨微結(jié)構(gòu)，降低骨折率。

　　隨著二磷酸鹽的廣泛應(yīng)用，其相關(guān)的不良風(fēng)險日益受到關(guān)注。二磷酸鹽分為口服和靜脈兩種。Khosla等詳述了口服二磷酸鹽對食道一胃的化學(xué)性損傷，論證了二磷酸鹽與食道癌可能存在的微弱聯(lián)系。但二磷酸鹽具有的抗腫瘤作用不容忽視。靜脈使用大劑量二磷酸鹽可抑制腫瘤骨轉(zhuǎn)移，減少腫瘤骨破壞，而長期應(yīng)用低劑量二磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥也同樣降低了某些腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。最近，Rennert等的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松患者服用阿侖磷酸1年后，結(jié)腸癌和乳腺癌的相對風(fēng)險分別下降了59%和28%;婦女健康倡議(Women's HealthIn itiative,WHI)的研究也支持這一結(jié)論，使用二磷酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松者的乳腺癌發(fā)病率更低，二磷酸鹽治療的時間越長，風(fēng)險下降越顯著;其可能機(jī)制在于含氮二磷酸鹽抑制甲經(jīng)戊酸途徑中的蛋白質(zhì)異戊烯化。類異戊二烯的生物學(xué)合成參與腫瘤細(xì)胞生長相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)過程和腫瘤轉(zhuǎn)移，二磷酸鹽通過抑制這一途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。其次，二騰酸鹽還抑制血管生成和腫瘤細(xì)胞鉆附，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。骨質(zhì)疏松患者使用二磷酸鹽后，某些腫瘤的發(fā)病率下降，但這一結(jié)論仍然需要進(jìn)一步的臨床研究予以證實(shí)。

　　腎毒性主要發(fā)生于靜脈使用此類藥物時，嚴(yán)格遵循腎小球?yàn)V過率的使用聞值，用藥前評估腎功能，并盡量避免與其他腎毒性藥物合用，是降低腎損害的有效措施。由于尚缺乏藥物的平行比較研究，目前無法判斷依班磷酸和哇來磷酸對腎功能不全患者的優(yōu)劣程度;考慮到哇來磷酸在治療早期可引起血清肌醉升高，因而當(dāng)腎功能不全患者必須使用二磷酸鹽時，在確保備有血漿透析的前提下，選用依班磷酸可能更為合理。

　　急性期反應(yīng)是靜脈二磷酸鹽的另一種常見不良反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為類流感樣癥狀如發(fā)熱、全身乏力、肌肉疼痛等。治療前應(yīng)用環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑24～48h，治療期間充分補(bǔ)液，可降低其發(fā)生率。下領(lǐng)骨壞死常見于大劑量靜脈使用二磷酸鹽的患者，而長期口服者的發(fā)生率極低。最近的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用二磷酸鹽引起的下領(lǐng)骨壞死時間明顯早于口服二滕酸鹽，而拔牙與下領(lǐng)骨壞死的發(fā)生時間無相關(guān)性。Khosla等綜合分析相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)后，將拔牙、口腔手術(shù)、植入不配套的牙科器具等列為下領(lǐng)骨壞死的危險因素。因而建議，需要接受口腔操作的患者應(yīng)在手術(shù)前后數(shù)月停用二磷酸鹽。既往使用過二磷酸鹽的患者不必過于擔(dān)心口腔手術(shù)誘發(fā)的下領(lǐng)骨壞開。

　　非典型股骨骨折多發(fā)生在轉(zhuǎn)子下段，與常見的骨質(zhì)疏松性骨折不同，由于骨重建被過度抑制，微損傷聚集，X線表現(xiàn)為疲勞骨折或應(yīng)力骨折。雖然非典型股骨骨折的發(fā)生率極低，但危害巨大。最近發(fā)現(xiàn)，促骨形成藥物—特立帕膚(重組人甲狀旁腺素1-34)能加速非典型股骨骨折和下領(lǐng)骨壞死的愈合。值得注意的是，下領(lǐng)骨壞死和非典型股骨骨折的發(fā)生與二磷酸鹽的使用時間相關(guān)。因此，對于長期使用二磷酸鹽的患者，應(yīng)該動態(tài)監(jiān)測骨重建率和骨密度變化，制定合理的停用藥物間期與最佳使用期限，以減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率。

　　綜上所述，二磷酸鹽嚴(yán)重不良反應(yīng)的總體發(fā)生率低，遠(yuǎn)不足以動搖其用于治療骨質(zhì)疏松癥的地位。深入闡明其嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，明確其與某些臨床事件的內(nèi)在聯(lián)系(如房顫等)，給予個體化治療期限和合理的停用藥物間期，可獲得更大的骨保護(hù)效益。