來自日本的科學(xué)家們利用重編程小鼠干細(xì)胞生成了皮膚和骨髓，并將它們移植到基因相同的小鼠體內(nèi)，證實不會引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。

　　這些發(fā)表在1月9日《自然》（Nature）雜志上的研究結(jié)果，應(yīng)該可以讓那些指望利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)來治療疾病的研究人員消除疑慮。2011年，同樣發(fā)表在Nature雜志上的一項研究發(fā)現(xiàn)：iPSCs可能會遭受免疫系統(tǒng)排斥，即便是將細(xì)胞注入供體自身體內(nèi)時。免疫反應(yīng)有可能會破壞移植物，導(dǎo)致治療無效。這使得人們對于iPSCs實驗性治療的前景產(chǎn)生了質(zhì)疑。

　　兩項相互矛盾的研究之間存在的技術(shù)差異，使得人們很難估計iPSCs是否真的可以避免免疫攻擊。但加州大學(xué)戴維斯分校的細(xì)胞生物學(xué)家Paul Knoepfler（未參與兩項研究）認(rèn)為，新研究結(jié)果是“非常令人鼓舞的。它們強(qiáng)有力地表明，未來將人類iPSC治療回輸給同一患者，或許不會引發(fā)臨床顯著的免疫反應(yīng)。”

　　2006年，來自日本京都大學(xué)和Gladstone研究所的山中伸彌（Shinya Yamanaka）首次生成了iPSCs，因這一成果他獲得了2012年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。利用他的技術(shù)，可以將成體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)至干細(xì)胞樣狀態(tài)，為培育定制組織提供了一種有前景的方法，且避開了獲取人類胚胎干細(xì)胞(ESCs)的倫理學(xué)難題。由于iPSCs來自患者自身組織，將它們移植回相同個體，應(yīng)該有可能不會引發(fā)免疫反應(yīng)。

　　然而在2011年，來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的徐洋（Yang Xu）教授卻駁斥了這一假設(shè)。他的研究小組利用一種小鼠皮膚細(xì)胞生成了iPSCs，將其移植到基因相同的小鼠體內(nèi)。以這種方式移植的ESCs形成了畸胎瘤，證實其確實具有多能性。但徐洋的iPSCs卻無法形成畸胎瘤，因為它們受到了小鼠白細(xì)胞的攻擊，遭到了排斥。

　　這一研究引起了人們對于iPSCs醫(yī)學(xué)應(yīng)用的擔(dān)憂，但來自日本**放射學(xué)研究所的Masumi Abe則對此不太相信。首先，他的研究小組用更多的iPSCs和ESCs細(xì)胞系重復(fù)了相同的實驗，證實當(dāng)移植到基因相同的小鼠體內(nèi)時，兩者同樣能夠形成畸胎瘤，并沒有免疫排斥跡象。

　　Abe還認(rèn)為，將焦點放在畸胎瘤上是一種完全錯誤的做法。“鑒于畸胎瘤是一類腫瘤，它們會引發(fā)免疫反應(yīng)，這并不令人感到驚訝，”他說。并且它們也與臨床無關(guān)。在臨床應(yīng)用中，移植前iPSCs 會首先被轉(zhuǎn)化成其他的細(xì)胞類型。Abe認(rèn)為評估那些分化細(xì)胞更為重要。

　　他的研究小組將iPSCs或ESCs與小鼠胚胎相融合，隨后小鼠胚胎發(fā)育形成了包含各種細(xì)胞類型的嵌合子小鼠。然后，它們將來自這些動物的皮膚移植到基因相同的小鼠身上。來自兩組的移植物在2個月后仍然如前，表明iPSCs和ESCs一樣，觸發(fā)的免疫反應(yīng)極其微小。

　　骨髓移植物顯示出同樣的情形。不論是來自iPSCs或是ESCs，它們同樣能很好地存活，讓遭受致命輻射的小鼠的骨髓獲得重建。

　　研究結(jié)果是令人充滿希望的，但Abe生成嵌合子小鼠的技術(shù)，以及將它們作為供體的做法，遭到了其他研究人員的質(zhì)疑。徐洋說這種方法是“有缺陷的”——早在將iPSCs移植到其他小鼠體內(nèi)之前，嵌合子小鼠的免疫系統(tǒng)就已經(jīng)對來源于iPSCs的問題細(xì)胞產(chǎn)生了排斥或耐受。這或許可以解釋為何這些移植會如此成功，而在臨床上這卻并非是一種可行的方法。與之相反，人類的iPSCs是在實驗室培養(yǎng)物中分化為更特化的細(xì)胞得。

　　Knoepfler認(rèn)為：“這一區(qū)別非常重要，因為這些細(xì)胞有可能是因為在實驗室中培養(yǎng)而具有較高的內(nèi)在免疫原性。”

　　牛津大學(xué)干細(xì)胞研究所聯(lián)合主任Paul Fairchild認(rèn)為，這一差異或可解釋Abe和徐洋兩者研究相互矛盾的結(jié)果。徐洋研究組認(rèn)為，成體細(xì)胞去分化為iPSCs促進(jìn)了兩種基因Zg16和Hormad1表達(dá)，它們是免疫系統(tǒng)的靶標(biāo)。但在Abe的嵌合小鼠中，研究小組未發(fā)現(xiàn)這種增高現(xiàn)象。

　　“通過生成iPSC源性小鼠，Abe研究小組可能無意地繞開了這一免疫排斥問題，因為相比體外認(rèn)為條件下進(jìn)行分化，在正常小鼠發(fā)育過程中更有可能適當(dāng)發(fā)生這些基因沉默，” Fairchild說。由于人類iPSCs必須是在人為條件下轉(zhuǎn)化為其他細(xì)胞，他補(bǔ)充說：“我認(rèn)為，iPSC分化產(chǎn)物是否將會有免疫原性，其爭議還將持續(xù)。”