細(xì)菌對(duì)一種或多種抗生素產(chǎn)生耐藥，是世界范圍內(nèi)一個(gè)重要且日益嚴(yán)重的臨床難題。抗生素耐藥現(xiàn)象不僅限制了臨床醫(yī)師對(duì)某些治療藥物的應(yīng)用，而且會(huì)導(dǎo)致臨床治療失敗。因此所有的專(zhuān)業(yè)工作人員都應(yīng)該對(duì)耐藥細(xì)菌的多樣性、流行趨勢(shì)、微生物學(xué)特性和適宜的治療手段密切關(guān)注。

    本文回顧了抗生素耐藥問(wèn)題不斷增加的現(xiàn)狀，明確了哪些患者可能存在被耐藥細(xì)菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)，總結(jié)出一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層流程，指導(dǎo)如何慎用抗生素，并且提出在什么情況下需要對(duì)那些確診或者疑似耐藥菌感染的患者使用碳青霉烯類(lèi)藥物，如厄他培南。

    耐藥菌在全世界范圍內(nèi)不斷增加

    不同國(guó)家以及不同臨床機(jī)構(gòu)的大量流行病學(xué)研究顯示，耐藥菌的出現(xiàn)呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。Turner在近期的一篇綜述中談到，超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）主要產(chǎn)生于大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌以及奇異變形桿菌。由于青霉素和頭孢菌素都對(duì)ESBLs無(wú)效，因而ESBLs和臨床治療關(guān)系緊密。此外，產(chǎn)ESBL病原菌往往對(duì)其他類(lèi)型的抗生素也耐藥，如氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)以及哌拉西林/三唑巴坦等。產(chǎn)ESBLs 的大腸桿菌和克雷白桿菌菌株對(duì)許多抗生素的敏感性都比較低，包括哌拉西林/三唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氨芐青霉素及慶大霉素等。事實(shí)上，如果把敏感性80%作為臨界點(diǎn)的話，只有碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)產(chǎn)ESBL菌的療效可靠。

    以上提示，抗生素治療的模式發(fā)生了深刻變化。應(yīng)該主要著眼于解決多重耐藥的問(wèn)題，而非單藥耐藥。

    對(duì)革蘭陰性細(xì)菌的抗生素選擇對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸的影響

    考慮到多重耐藥（MDR）的不斷增加，合理選擇抗菌治療對(duì)于避免出現(xiàn)治療失敗至關(guān)重要。Bochud等在近期的一篇綜述中指出，早期、合理應(yīng)用抗菌治療（定義為止少使用一種體外能有效抵抗病原菌的抗生素）能明顯改善革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性菌菌血癥、重度膿毒血癥和膿毒血癥性休克患者的轉(zhuǎn)歸。例如，對(duì)于患革蘭陰性菌菌血癥和膿毒血癥的患者，與接受不合理治療的患者相比，合理的抗生素治療能使整體病死率減半（49%對(duì)28%,P<0.001）。由于抗菌治療不合理導(dǎo)致的病死率甚至高出產(chǎn)ESBL菌血癥患者的病死率，后者約為30%~80%。

    哪些人具備革蘭陰性耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素

    為了幫助醫(yī)生區(qū)分?jǐn)y帶耐藥病原菌患者和無(wú)奈藥菌患者，可以回顧以下預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)（prediction rules）。

    預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)1：與護(hù)理相關(guān)的革蘭陰性棒狀菌感染，往往是耐藥腸桿菌引發(fā)的，除非進(jìn)行過(guò)有創(chuàng)性操作，否則非發(fā)酵菌引發(fā)感染的可能性不大。使用氟喹諾酮與氟喹諾酮耐藥的發(fā)生關(guān)系密切。
    預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)2：在使用某種抗生素后發(fā)生感染，提示有可能對(duì)這種藥物產(chǎn)生耐藥，并且對(duì)所有聯(lián)合選擇藥物（co-selected agents）發(fā)生耐藥的可能性也有所增加。

    多重耐藥（MDR）的聯(lián)合選擇（co-selection）的含義是對(duì)青霉素、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)、磺胺異 唑類(lèi)或喹諾酮等存在耐藥。

    鑒于這些預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)評(píng)價(jià)患者和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)之間接觸的程度、早期抗生素治療史以及患者特點(diǎn)，建立了一個(gè)耐藥病原菌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)分層體系（表1）。

    如果患者與醫(yī)療衛(wèi)生單位沒(méi)有接觸過(guò)，沒(méi)有近期抗生素治療史，而且患者較年輕幾乎無(wú)合并癥，就不必懷疑病原菌耐藥。如果患者曾經(jīng)與醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)（如近期住院、住護(hù)理機(jī)構(gòu)、透析）有過(guò)接觸但沒(méi)有接受過(guò)有創(chuàng)操作，或者患者近期有接受抗生素治療史，應(yīng)該考慮是否存在耐藥的腸桿菌（但不包括非發(fā)酵菌/非假單胞菌）。如果患者在醫(yī)院或ICU住了很長(zhǎng)時(shí)間（如>5天）和（或）在有創(chuàng)性操作后發(fā)生感染，或者患者患有特殊的合并癥以至感染假單胞菌的風(fēng)險(xiǎn)增大（如囊性纖維化、進(jìn)展期AIDS），應(yīng)該懷疑是否存在假單胞菌感染。

    多重耐藥和應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)的新時(shí)代

    由于MDR的發(fā)生不斷增加，大量使用碳青霉烯類(lèi)的時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。MDR在革蘭陰性棒狀菌中很常見(jiàn)，多數(shù)產(chǎn)ESBL菌都是MDR。對(duì)于可疑產(chǎn)ESBL菌感染，碳青霉烯類(lèi)是經(jīng)驗(yàn)治療最值得信賴的藥物，同時(shí)療效也優(yōu)于其他類(lèi)型藥物。

    厄他培南有別于其他碳青霉烯類(lèi)的藥理特性

    根據(jù)藥物的抗菌譜的不同，可以將碳青霉烯類(lèi)分為三大類(lèi)。
    ● 第1類(lèi)（如厄他培南）有廣譜抗菌活性，抗菌譜覆蓋革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌，但對(duì)非發(fā)酵菌的革蘭陰性桿菌抗菌活性低
    ● 第2類(lèi)（如亞胺培南、美羅培南）也為廣譜抗生素，并對(duì)銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌有抗菌活性
    ● 第3類(lèi)（目前尚未上市）對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有抗菌活性。

    厄他培南（第1類(lèi)碳青霉烯類(lèi)）的藥理作用與其他碳青霉烯類(lèi)完全不同，厄他培南的苯甲酸酯結(jié)構(gòu)改變了整個(gè)分子電荷。電荷的這一改變，使得厄他培南與血漿中的蛋白高度結(jié)合，從而減緩藥物的清除，使半衰期延長(zhǎng)，同時(shí)選擇性抗腸桿菌，而對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性需氧菌沒(méi)有活性。

    給藥間期，厄他培南對(duì)敏感菌的血漿藥物水平超過(guò)MIC90

    靜脈給藥后的血漿厄他培南水平和各種類(lèi)型病原菌的MIC90進(jìn)行比較，有助于判斷整個(gè)給藥間期藥物的臨床抗菌譜。厄他培南對(duì)以下所有菌株的MIC90均≤1 μg/ml:腸桿菌、鏈球菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌以及厭氧菌。游離藥物濃度高出該抑菌水平長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)以上，同時(shí)在靜脈輸注厄他培南 1 g后至少24小時(shí)內(nèi)，平均血漿藥物濃度亦均高出該抑菌水平，這24小時(shí)也是推薦的整個(gè)給藥間期。

    這些數(shù)據(jù)也表明了厄他培南對(duì)亞胺培南耐藥的假單胞菌選擇壓力極小，原因是厄他培南并不覆蓋這類(lèi)病原菌。近期的三項(xiàng)研究結(jié)果說(shuō)明了這一點(diǎn)。

    厄他培南治療后獲得亞胺培南耐藥的假單胞菌非常罕見(jiàn)

    在使用廣譜抗生素治療的過(guò)程中，腸內(nèi)定植細(xì)菌往往可以通過(guò)以下方式產(chǎn)生耐藥：遺傳突變或誘變、外源性獲取、或者對(duì)于原本就已存在耐藥但無(wú)法檢測(cè)的病原菌，通過(guò)藥物選擇性壓力篩選出耐藥。耐藥菌定植的腸道成為傳播耐藥菌株的一個(gè)重要宿主。對(duì)患者腸道菌群培養(yǎng)物進(jìn)行抗生素的療效以及敏感性檢測(cè)，可以早期發(fā)現(xiàn)耐藥菌株。

    OASIS-1、 OASIS-2、 及 STITCH是三項(xiàng)國(guó)際性、前瞻性、比較性臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了三種不同抗生素在治療結(jié)束后對(duì)腸道菌群敏感性的影響，這三種抗生素都是治療腹腔內(nèi)感染的常用藥。患者被隨機(jī)分組，接受厄他培南或哌拉西林/三唑巴坦治療（OASIS-1及STITCH）或是頭孢曲松加甲硝唑治療（OASIS-2）。

    在研究基線和研究結(jié)束后，分別取直腸拭子測(cè)定銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南或哌拉西林/三唑巴坦的耐藥率、腸桿菌對(duì)被檢藥物的耐藥率以及對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的屎腸球菌和糞腸球菌的耐藥率。

    基線攜帶耐亞胺培南的假單胞菌的患者百分比為0,經(jīng)厄他培南、哌拉西林/三唑巴坦或頭孢曲松加甲硝唑治療后，這一患者比例在每組中都輕微升高（<2%）。同時(shí)，OASIS-1和OASIS-2的數(shù)據(jù)提示，用厄他培南治療不會(huì)選擇出哌拉西林/三唑巴坦耐藥株或頭孢曲松耐藥株。

    總 結(jié)

    革蘭陰性桿菌對(duì)住院患者常用的抗生素容易產(chǎn)生耐藥，而且往往涉及多重耐藥，這就要求對(duì)患者做到治療個(gè)體化。我們需要建立一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層流程，通過(guò)評(píng)估患者和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)接觸的程度、早期抗生素治療史以及患者特點(diǎn)等，以指導(dǎo)合理應(yīng)用抗生素。

    碳青霉烯類(lèi)是一類(lèi)重要的治療多重耐藥革蘭陰性桿菌的藥物，對(duì)不懷疑有多重耐藥菌感染的患者要慎用。厄他培南適用于治療確診或疑似超廣譜頭孢菌素類(lèi)藥物耐藥的腸桿菌感染，但不用于非發(fā)酵菌感染患者。厄他培南還適用于目標(biāo)治療，以治療產(chǎn)ESBL菌感染為主。亞胺培南和美羅培南則適用于確診或疑似假單胞菌感染和不動(dòng)桿菌感染患者的治療。