甲狀腺癌是常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤和內(nèi)分泌惡性腫瘤，起病隱匿，常以無(wú)痛性甲狀腺結(jié)節(jié)為最初臨床表現(xiàn)。常見(jiàn)的甲狀腺癌可分為分化型甲狀腺癌（DTC）、未分化型甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌（MTC）等。近年來(lái)，甲狀腺癌已成為我國(guó)發(fā)病率快速上升的最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，根據(jù)中國(guó)2013年腫瘤登記年報(bào)，甲狀腺癌已經(jīng)占到女性發(fā)病前十惡性腫瘤的第八位。

    隨著生物技術(shù)的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)不少與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，如甲狀腺球蛋白（Tg）、降鈣素（Calcitonin）、半乳糖凝集素-3、細(xì)胞角蛋白-19、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物等。4月25日，“血清腫瘤標(biāo)記物如何改善甲狀腺癌癥管理”多學(xué)科診治論壇在武漢召開(kāi)，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)主任委員滕衛(wèi)平教授與中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)頭頸腫瘤外科專業(yè)委員會(huì)常委吳毅教授擔(dān)任大會(huì)主席。來(lái)自南瑞士腫瘤研究所核醫(yī)學(xué)及PET-CT中心主任Luca Giovanella教授對(duì)高敏感Tg和Calcitonin在甲狀腺癌診療中的應(yīng)用做了新的闡述，同時(shí)介紹了歐洲對(duì)Calcitonin在甲狀腺結(jié)節(jié)患者篩查方面的應(yīng)用。來(lái)自臨床外科、內(nèi)分泌科、核醫(yī)學(xué)科和檢驗(yàn)科領(lǐng)域的專家們交流了甲狀腺癌診療的最新進(jìn)展，并深入探討甲狀腺癌血清標(biāo)記物，尤其是Tg與Calcitonin在甲狀腺癌診療應(yīng)用中的重要臨床價(jià)值。

    甲狀腺球蛋白：指導(dǎo)分化型甲狀腺癌術(shù)后評(píng)估和監(jiān)測(cè)

    90%以上甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌（DTC），臨床治療方法通常包括手術(shù)切除、術(shù)后131I（碘131）治療和TSH（促甲狀腺激素）抑制治療等。大約30%的DTC患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中2/3發(fā)生于術(shù)后的10年之內(nèi)，少數(shù)病例的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生在術(shù)后多年以后。因此，對(duì)于甲狀腺癌患者，需要終生隨訪。對(duì)已清除全部甲狀腺（全切手術(shù)和131I清甲后）的DTC患者而言，體內(nèi)應(yīng)當(dāng)不再有Tg的來(lái)源；如果在血清中檢測(cè)到Tg,往往提示DTC病灶殘留或復(fù)發(fā)。因此，Tg是一線指標(biāo)，是DTC患者術(shù)后評(píng)估和監(jiān)測(cè)的重要組成部分。

    根據(jù)2012年美國(guó)**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)DTC診治指南，建議DTC術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行隨訪，必查內(nèi)容包括體格檢查、Tg及其抗體（TgAb）測(cè)定。若無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，則以后每年復(fù)查一次；若有異常發(fā)現(xiàn)、或初始評(píng)估腫瘤分期為T(mén)3/4、M1,還須考慮進(jìn)行TSH**后的131I全身顯像。根據(jù)復(fù)查情況（尤其是Tg水平）選擇再次手術(shù)、持續(xù)TSH抑制或131I治療。

    那么，如何評(píng)估是否存在Tg呢？可以檢測(cè)基礎(chǔ)狀態(tài)下的Tg,即服用甲狀腺激素期間測(cè)定Tg的濃度。還可以檢測(cè) TSH**后的Tg,測(cè)定方法有兩種：其一是停用甲狀腺激素，另一種是應(yīng)用重組TSH,這兩種方法均是通過(guò)提高患者體內(nèi)的TSH水平后進(jìn)行Tg的測(cè)量。TSH**后的Tg測(cè)定值通常要高于服用甲狀腺激素期間的基礎(chǔ)狀態(tài)Tg值。

    南瑞士腫瘤研究所Luca Giovanella博士表示，Tg的測(cè)定方法必須高度敏感、結(jié)果可靠，必須通過(guò)國(guó)際參考品進(jìn)行校準(zhǔn)，此外廠家還應(yīng)當(dāng)提供其Tg測(cè)定試劑的信息，要告訴實(shí)驗(yàn)室其檢測(cè)限（LoD）是多少、定量限（LoQ）是多少、功能靈敏度（FS）是多少，以及其LoQ和FS是如何定義的。不同的Tg檢測(cè)方法，這些值是不一樣的。應(yīng)當(dāng)基于特定的人群，建立相應(yīng)的Tg參考范圍，臨床醫(yī)生也應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估Tg的檢測(cè)手段，這樣才能更有利于甲狀腺癌患者的臨床隨訪。

    當(dāng)患者體內(nèi)存在甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）時(shí)，TgAb可以與Tg結(jié)合，影響信號(hào)分子標(biāo)記的抗體或者捕獲抗體與Tg的結(jié)合，導(dǎo)致Tg檢測(cè)結(jié)果偏低或者假陰性的發(fā)生。因此，在Tg測(cè)定的過(guò)程中，需排除TgAb的干擾。若使用傳統(tǒng)的免疫放射法（IMA），部分Tg檢測(cè)的陰性結(jié)果實(shí)為受TgAb干擾所致。因此，Tg必須通過(guò)高靈敏度的Tg免疫分析法來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。同時(shí)，對(duì)于TgAb,每個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立兩個(gè)參考值：一個(gè)是基于無(wú)甲狀腺疾病人群建立的參考值，用于診斷自身免疫性甲狀腺疾??；另一個(gè)是檢測(cè)方法的定量限（LoQ），用作監(jiān)測(cè)DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的正常上限。

    Tg檢測(cè)方法的改變，會(huì)使得同一個(gè)患者前后測(cè)定的Tg結(jié)果不同，從而影響到動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)評(píng)估的準(zhǔn)確性。血清Tg應(yīng)通過(guò)經(jīng)驗(yàn)證的免疫分析法進(jìn)行測(cè)量，該免疫分析法須根據(jù)國(guó)際參考品（CRM 457）進(jìn)行校準(zhǔn)。當(dāng)檢測(cè)方法變化的時(shí)候，一定要對(duì)患者進(jìn)行再評(píng)估，即在新的檢測(cè)方法下重新評(píng)估，這樣才有利于得到正確的患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)果。同樣， TgAb檢測(cè)方法的改變，也會(huì)影響到監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)評(píng)估。建議使用經(jīng)國(guó)際參考品 MRC 65/93進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的定量免疫分析法來(lái)對(duì)血清TgAb進(jìn)行檢測(cè)。

    此外，如果是出于術(shù)前良惡性診斷的目的，并不推薦在甲狀腺切除術(shù)前對(duì)疑似或已確診的DTC患者進(jìn)行Tg及TgAb測(cè)定，但應(yīng)把術(shù)前測(cè)定作為一種“體內(nèi)”回收率測(cè)試，以評(píng)估Tg作為術(shù)后腫瘤標(biāo)志物的可靠性。如果術(shù)前患者的Tg及TgAb是陰性的，那么這兩個(gè)指標(biāo)就不適合DTC患者術(shù)后的隨訪。

    一項(xiàng)對(duì)DTC患者隨訪Tg的薈萃分析結(jié)果顯示，在DTC患者的監(jiān)測(cè)中，使用功能靈敏度<0.1ng/mL的高靈敏性Tg檢測(cè)方法測(cè)定基礎(chǔ)狀態(tài)下的血清Tg有著極高的陰性預(yù)測(cè)值。Cláudia C.D. Nakabashi等的研究結(jié)果也證明了這一點(diǎn)。因此，在TgAb陰性的前提下，基礎(chǔ)高靈敏度血清Tg檢測(cè)值低于檢測(cè)方**能靈敏度（<0.1ng/mL）的患者可避免進(jìn)行TSH**后Tg檢測(cè)，當(dāng)基礎(chǔ)Tg水平高于功能靈敏度值時(shí)，則需要考慮TSH**后Tg檢測(cè)。

    Elecsys TgII已經(jīng)于2013年12月9日正式獲得中國(guó)CFDA的批準(zhǔn)。TgII的靈敏度較Tg更進(jìn)一步提高，功能靈敏度達(dá)到0.09ng/mL.如上所述，使用功能靈敏度達(dá)到0.1ng/mL的檢測(cè)方法，基礎(chǔ)狀態(tài)下的Tg檢測(cè)可以部分替代TSH**后Tg檢測(cè)。由于我國(guó)尚無(wú)人重組促甲狀腺激素，因此TSH**需要患者停止服用甲狀腺素，人為造成甲減，患者較為痛苦。使用Elecsys TgII,則可以盡量減少TSH**后Tg檢測(cè)，極大的減輕患者負(fù)擔(dān)。

    降鈣素：甲狀腺髓樣癌診斷與隨訪的敏感指標(biāo)

    降鈣素（Calcitonin）由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）分泌，與甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺素起拮抗作用，以降低血清鈣的濃度，其分泌受到血清鈣濃度及胃泌素的調(diào)節(jié)。作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，甲狀腺髓樣癌（ MTC）與Calcitonin有密切的聯(lián)系。Luca Giovanella博士認(rèn)為，Calcitonin用于甲狀腺結(jié)節(jié)患者髓樣癌的篩查，敏感性非常好，靈敏性要比超聲和細(xì)針活檢更高。同時(shí)他建議在MTC術(shù)后隨訪過(guò)程中，每6個(gè)月測(cè)量一次基礎(chǔ)Calcitonin和癌胚抗原（CEA），以測(cè)定倍增時(shí)間。且每隔最短倍增時(shí)間的1/4或每年（以較短時(shí)間為準(zhǔn)）隨訪一次基礎(chǔ)Calcitonin,同時(shí)檢測(cè)CEA.若Calcitonin或CEA增加20-100%,建議進(jìn)行頸部超聲；如Calcitonin>150pg/ml,則需進(jìn)行全身轉(zhuǎn)移的定位成像檢查。

    通過(guò)檢測(cè)血清Calcitonin進(jìn)行MTC篩查時(shí)，臨床經(jīng)常會(huì)遇到C細(xì)胞增生、非MTC甲狀腺瘤和甲狀腺腫大、腎功能衰竭等問(wèn)題而干擾最終結(jié)果。要想增加臨床準(zhǔn)確度，專家給了以下建議：大于100 pg/ml的基礎(chǔ)或**后血清Calcitonin水平應(yīng)被解讀為疑似MTC,需進(jìn)一步評(píng)估和治療。一項(xiàng)利用血清Calcitonin和降鈣素原（PCT）在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中篩查MTC的研究，對(duì)1236例血清Calcitonin大于10 pg/ml的結(jié)節(jié)患者進(jìn)行五肽胃泌素**試驗(yàn)，**后對(duì)Calcitonin和PCT進(jìn)行測(cè)量。經(jīng)隨訪證實(shí)，對(duì)基礎(chǔ)Calcitonin增高的甲狀腺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行PCT測(cè)量，可顯著提高Calcitonin診斷MTC的準(zhǔn)確度。

    一項(xiàng)回顧性多中心研究測(cè)定了接受細(xì)針穿刺活檢（FNAB）患者的血清Calcitonin水平。為避免漏診MTC,所有疑似患者都須進(jìn)行FNAB穿測(cè)針沖洗液Calcitonin測(cè)量。研究證實(shí)，對(duì)大部分MTC患者而言，穿刺針沖洗液中的Calcitonin測(cè)量比細(xì)胞學(xué)檢測(cè)靈敏性更高。此外另一項(xiàng)對(duì)839例MTC患者的檢測(cè)同樣證實(shí)，血清Calcitonin的MTC檢出率比超聲聯(lián)合FNAB更為準(zhǔn)確。

    血清Calcitonin也必須通過(guò)經(jīng)驗(yàn)證的免疫分析法進(jìn)行測(cè)量，該免疫分析法須根據(jù)國(guó)際參考品（WHO 2nd IS 89/620）進(jìn)行校準(zhǔn)。使用不同化驗(yàn)法的結(jié)果可能有顯著差異，因此強(qiáng)烈建議臨床甲狀腺學(xué)科醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室專家仔細(xì)評(píng)估Calcitonin測(cè)試的性能和臨床表現(xiàn)，并從其本地的MTC患者群中總結(jié)結(jié)果分析的經(jīng)驗(yàn)。

    Elecsys Calcitonin已經(jīng)在2014年3月28日獲得CFDA批準(zhǔn)，現(xiàn)已正式在中國(guó)上市。其具有高度的靈敏性，可在體內(nèi)僅有低濃度Calcitonin時(shí)仍能提供檢測(cè)結(jié)果，使患者檢測(cè)和隨訪更加可靠。Elecsys Calcitonin檢測(cè)試劑通用于所有的cobas平臺(tái)，具有高度的批間穩(wěn)定性，更加有利于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)MTC患者。