ASCO現(xiàn)任主席斯萊奇（Sledge）教授提出，在腫瘤的臨床治療中，“腫瘤患者是第一位的， 專業(yè)腫瘤科醫(yī)師應(yīng)以患者為重，要全面關(guān)注患者的整體反應(yīng)”。 目前，臨床使用的抗腫瘤細(xì)胞毒性藥物均有不同程度的毒副作用，有些嚴(yán)重毒副反應(yīng)是限制藥物劑量或使用的直接原因。它們在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也殺傷正常組織 細(xì)胞，產(chǎn)生近期毒性反應(yīng)和遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)。盡管分子靶向藥物具有非細(xì)胞毒性和靶向性，其毒性作用譜及臨床表現(xiàn)與常用的細(xì)胞毒性藥物有很大區(qū)別，但其在臨床應(yīng) 用中仍存在靶向毒性。因此，在臨床腫瘤治療中，關(guān)注治療帶來的副作用與關(guān)注療效同等重要，尤其應(yīng)關(guān)注對肝臟的影響。

肝臟與藥物性肝損傷
    肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官，藥物本身或其中間代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生藥物性肝損害，影響藥物代謝、療效和不良反應(yīng)。臨床工作中常常忽視 藥物性肝損害的存在，這將嚴(yán)重影響從藥物治療中的獲益和患者享受健康的權(quán)利。因此，藥物性肝損傷越來越受到人們的關(guān)注。據(jù)報(bào)道，有600多種藥物和化學(xué)毒 素以及越來越多的中草藥可引起藥物性肝損傷。全球藥物性肝損傷達(dá)3%~9%。實(shí)際上，亞臨床型藥物性肝損傷的發(fā)生率遠(yuǎn)比有癥狀的藥物性肝病更多見，不少藥 物常可造成肝組織學(xué)和（或）生化改變，但無明顯的臨床表現(xiàn)。幾乎所有化療藥物均可引起肝損害，輕者可出現(xiàn)肝功能異常，重者可導(dǎo)致中毒性肝炎或爆發(fā)性肝衰 竭，其發(fā)生率占暴發(fā)性肝衰竭的20%~40%。
    藥物性肝損傷概念：即有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特質(zhì)者多為1~5周；代謝特質(zhì)者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上；排除其他原因或疾病所致的肝 損害或肝功能異常，一旦擬診為藥物性肝損害，停藥后，血清ALT水平應(yīng)于2~3周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標(biāo)亦應(yīng)有所改 善。
    抗腫瘤細(xì)胞毒性藥物所致的肝細(xì)胞損傷表現(xiàn)。（1）肝細(xì)胞壞死：中間毒性產(chǎn)物造成肝細(xì)胞壞死；也可為中間產(chǎn)物與人體蛋白質(zhì)結(jié)合引起自身免疫性肝細(xì)胞損 傷。（2）肝細(xì)胞脂肪變性：與細(xì)胞毒性化療藥物造成肝細(xì)胞線粒體損害有關(guān)，如小兒白血病在聯(lián)合化療中易發(fā)生Reye綜合征。（3）膽汁淤積：引起肝細(xì)胞與 膽汁排泌有關(guān)細(xì)胞器的損傷，或毛細(xì)膽管、小膽管、小葉間膽管的損傷，引起膽管結(jié)構(gòu)破壞、硬化，導(dǎo)致膽汁淤積。（4）肝血管損傷：不少細(xì)胞毒性化療藥物可引 起肝靜脈阻塞性疾病，特別是大劑量聯(lián)合化療或肝動脈灌注化療時更易引起。

藥物性肝損傷發(fā)生機(jī)制
    藥物性肝損傷發(fā)生機(jī)制目前尚不十分清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要包括非免疫機(jī)制和免疫機(jī)制兩個途徑。
    非免疫機(jī)制  某些藥物經(jīng)過肝臟P450酶系代謝產(chǎn)生自由基等毒性產(chǎn)物，與蛋白質(zhì)和核酸等大分子共價結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化，直接引起肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜的損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和凋亡。
    免疫機(jī)制  藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原造成變態(tài)反應(yīng)，形成抗原-抗體復(fù)合體，作用于T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致免疫反應(yīng)，造成肝細(xì)胞損傷，免疫機(jī)制?？稍斐杀l(fā)性肝衰竭表現(xiàn)。
    近年以下幾個觀點(diǎn)備受重視。（1）代謝異常（遺傳多態(tài)性）性肝損傷：即基因突變導(dǎo)致肝臟微粒體內(nèi)1相或2相酶作用改變，引起具有毒性原藥或毒性代謝產(chǎn)物增 加，通過直接毒性作用損傷肝細(xì)胞；（2）免疫介導(dǎo)性肝損傷：過敏反應(yīng)或藥物誘發(fā)自身免疫性肝炎；（3）特異體質(zhì)性肝損傷：與機(jī)體的適應(yīng)性免疫反應(yīng)相互作用 機(jī)制有關(guān)，主要為半抗原學(xué)說和P-I概念 （P-I concept）兩點(diǎn)。
    臨床上認(rèn)為左旋門冬酰胺酶通過直接作用和間接作用導(dǎo)致肝損傷，其肝損傷為可逆性，停藥可恢復(fù)；而甲氨蝶呤短期引起可逆性膽紅素和ALT水平增高，長期應(yīng)用 可引起肝纖維化，遷延不愈，導(dǎo)致肝硬化；阿糖胞苷小劑量可引起淤積性黃疸，與肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)功能損傷有關(guān)；6-巰基嘌呤可使30%的患者出現(xiàn)淤積性黃疸，肝損 傷為可逆性；氟脫氧尿苷（FUDR）可誘發(fā)40%左右的患者出現(xiàn)肝損傷，表現(xiàn)為ALT、ALP、Bil等生化指標(biāo)升高，病理上肝細(xì)胞壞死、脂肪變性、膽汁 淤積、中央靜脈硬化等；光輝霉素可使100%的患者出現(xiàn)肝功能異常，其可抑制核酸和蛋白質(zhì)合成引起凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ合成減少，出現(xiàn)凝血障礙而出血； 肝損傷和凝血功能異常多為劑量限制性。
    有些抗腫瘤藥物為劑量依賴性肝臟毒性化療藥物，當(dāng)大劑量化療時引起肝損害已成為臨床上一個重要問題：如環(huán)磷酰胺、馬法蘭、依托泊苷等大劑量聯(lián)合應(yīng)用時可引起嚴(yán)重肝損傷，特別是肝靜脈阻塞性疾病，遷延反復(fù)終身不愈。

藥物性肝病診斷與臨床分型
    肝臟的藥物不良反應(yīng)實(shí)際上表現(xiàn)為各種肝病形式。因此，很難建立一種特異和精確方法來診斷藥物性肝損害。由于缺乏確診性標(biāo)記，確定藥物性肝病實(shí)質(zhì)上是一種排 除診斷。1989年，Danan 等提出了藥物性肝損害歐洲共識診斷標(biāo)準(zhǔn)，1993年等又進(jìn)行了改進(jìn)，提高了可操作性，有人稱為Roussel Uclaf（RUCAM） 評價法；1997年，Maria等提出了新的臨床診斷量表（CDS）。盡管部分人認(rèn)為它很有用，但與RUCAM相比其診斷效能差異較大。2004年，日本 提出藥物性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（表）。

    臨床上常常出現(xiàn)對藥物性肝損傷誤診的現(xiàn)象，分析原因如下。（1）服藥史詢問不細(xì)致；（2）難以啟齒的原因（**、***、壯陽、減肥）；（3）自認(rèn)為安全的 物質(zhì)（中草藥、保健品，保肝藥等）；（4）肝毒物質(zhì)環(huán)境污染（工作、家庭、社區(qū)、飲水、土壤）；（5）臨床表現(xiàn)不典型：用藥至癥狀出現(xiàn)時間在4天以內(nèi)或8 周以上，或在停藥后7天才出現(xiàn)，停藥后肝損傷持續(xù)2月以上；（6）無很好的確診方法和可行的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于藥物性肝病的臨床分型多采用醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委 員會（CIOMS）藥物性肝損傷的分型標(biāo)準(zhǔn)，可分為如下三個類型。（1）肝細(xì)胞損傷型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>2倍正常值上限，或丙氨酸氨基 轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高倍數(shù)/堿性磷酸酶（ALP）升高倍數(shù)≥5；（2）膽汁淤積型：ALT>2倍正常值上限，ALP升高，且ALT升高倍數(shù)/ALP 升高倍數(shù)≤2；（3）混合型：ALT>2倍正常值上限，ALP升高，且ALT升高倍數(shù)/ ALP升高倍數(shù)介于2~5之間。

藥物性肝病的臨床治療
    對于藥物性肝病，治療的總原則包括如下幾方面。 
    立即停用相關(guān)藥物或可疑藥物  輕型病例可在停藥后迅速恢復(fù)；病情不嚴(yán)重或不能停藥者，也可減量使用，并密切觀察病情變化。
    促進(jìn)肝毒性藥物的清除及應(yīng)用解毒劑  可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內(nèi)的藥物。其中非特異性解毒劑可選用還原型谷光苷肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫 酸納、甾體類激素、熊去氧膽酸（UDCA）、Ｓ-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿等，特異性解毒劑包括螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣 鈉、依地酸鈣鈉。
    應(yīng)用抗炎、抗氧化和肝細(xì)胞保護(hù)劑  甘草甜素類、水飛薊素類、門冬氨酸鉀鎂、多烯磷脂酰膽堿、維生素C、E及臨床有效的中成藥保肝藥。癥狀嚴(yán)重包括高度黃疸者可應(yīng)用皮質(zhì)激素。
    免疫抑制劑治療  如選用強(qiáng)的松治療，其適應(yīng)癥包括急性重型藥物性肝病、超敏反應(yīng)所致肝病和慢性自身免疫性肝損害。
    肝功能衰竭的治療  可選用人工肝支持療法和肝移植（原位肝移植或***肝移植），肝細(xì)胞移植和干細(xì)胞移植有待進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

楊永平　 **302醫(yī)院肝臟腫瘤診療與研究中心